2021年5月18日,《Cell Reports》期刊在線發(fā)表了題為《細(xì)胞核定位的FGF13異構(gòu)體通過(guò)表觀基因組學(xué)的機(jī)制參與調(diào)控出生后小鼠海馬的神經(jīng)發(fā)育》的研究論文。該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周嘉偉研究員團(tuán)隊(duì)和南京醫(yī)科大學(xué)胡剛教授團(tuán)隊(duì)共同完成。
海馬的正常發(fā)育和可塑性對(duì)人和動(dòng)物出生后的學(xué)習(xí)和記憶的建立極其重要。小鼠的海馬發(fā)育主要在出生后進(jìn)行,其中齒狀回顆粒細(xì)胞下層的神經(jīng)干細(xì)胞不斷增殖分化,產(chǎn)生新的神經(jīng)元,并在出生早期迅速擴(kuò)充海馬的體積,參與海馬的發(fā)育和可塑性。但這個(gè)過(guò)程在出生2周左右會(huì)迅速減緩,雖然能持續(xù)到成年,但齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞增殖和產(chǎn)生新神經(jīng)元的能力隨年齡的增長(zhǎng)明顯減弱。FGF13基因?qū)儆诜欠置谛统衫w維細(xì)胞生長(zhǎng)因子亞家族成員,與人類性連鎖智力發(fā)育障礙疾病和癲癇密切相關(guān),提示FGF13在海馬發(fā)育過(guò)程中可能發(fā)揮某種尚為人知的作用。此前已有研究揭示FGF13的另一個(gè)變構(gòu)體FGF13B是小鼠胚胎時(shí)期大腦神經(jīng)發(fā)育調(diào)控的重要分子。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF13基因在小鼠出生后海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞中的表達(dá)水平呈現(xiàn)隨發(fā)育年齡增長(zhǎng)而下降的趨勢(shì)。FGF13基因是參與調(diào)控海馬神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育的重要分子。FGF13基因缺失導(dǎo)致海馬神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)生新神經(jīng)元的能力在小鼠尚未成年時(shí)提前下降,成年后小鼠海馬齒狀回體積明顯縮小,出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶能力下降等行為學(xué)變化。核定位異構(gòu)體FGF13A主要參與抑制神經(jīng)干細(xì)胞分化,維持神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞持續(xù)增殖和擴(kuò)增。該作用系通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑復(fù)合物蛋白,改變細(xì)胞染色質(zhì)開(kāi)放狀態(tài),而實(shí)現(xiàn)維持海馬神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新和擴(kuò)增能力(圖1)。該研究揭示了細(xì)胞核定位的成纖維細(xì)胞因子的生物學(xué)功能及分子機(jī)制,為深入理解人類大腦學(xué)習(xí)記憶的發(fā)育障礙以及神經(jīng)變性過(guò)程提供了新的線索。
該項(xiàng)工作由博士后楊喬喬及合作者翟穎奇等合作完成。該研究得到了張旭院士、嚴(yán)軍研究員,以及中科院腦智卓越中心實(shí)驗(yàn)鼠房、光學(xué)成像平臺(tái)和分子細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)的大力支持。本項(xiàng)目由中科院、科技部、基金委、上海市科委資助。
圖 FGF13基因參與小鼠海馬發(fā)育的調(diào)控 FGF13核定位異構(gòu)體FGF13A與海馬神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量及神經(jīng)發(fā)生能力隨小鼠的發(fā)育和年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)。FGF13A主要促進(jìn)海馬神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新和增殖,抑制神經(jīng)干細(xì)胞和前體細(xì)胞的分化,從而在發(fā)育和年齡增長(zhǎng)過(guò)程中維持齒狀回顆粒下層的神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量和擴(kuò)增的能力。而胞漿定位異構(gòu)體FGF13B在神經(jīng)干細(xì)胞分化過(guò)程中上調(diào),說(shuō)明正常的海馬發(fā)育需要不同異構(gòu)體的協(xié)同作用。