

發(fā)布時(shí)間:2022-09-16 13:49:00
神經(jīng)元細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)最主要的兩個(gè)細(xì)胞分類。在神經(jīng)發(fā)育過程中,神經(jīng)元類型先產(chǎn)生(“神經(jīng)發(fā)生”,neurogenesis),膠質(zhì)細(xì)胞后產(chǎn)生(“膠質(zhì)發(fā)生”,gliogenesis),展現(xiàn)出高度保守的時(shí)序性。然而,從神經(jīng)發(fā)生向膠質(zhì)發(fā)生的切換機(jī)制迄今尚未解決,是神經(jīng)發(fā)育研究領(lǐng)域一個(gè)基礎(chǔ)性問題。
2022年 9 月 1日,《EMBO Reports》期刊以長文形式在線發(fā)表了題為《Jag2b-Notch3/1b-mediated neuron-to-glia crosstalk controls retinal gliogenesis》的研究論文,該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心何杰研究組獨(dú)立完成。該研究以斑馬魚視網(wǎng)膜為模型,揭示了晚期產(chǎn)生神經(jīng)元類型與膠質(zhì)細(xì)胞互作參與神經(jīng)發(fā)生向膠質(zhì)發(fā)生切換的新機(jī)制。
過去研究表明:Notch信號通路激活對于視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細(xì)胞(MG)產(chǎn)生是必要的。在該項(xiàng)目中,研究人員首先分析了Notch信號通路激活水平隨著視網(wǎng)膜前體細(xì)胞產(chǎn)生穆勒膠質(zhì)細(xì)胞譜系演進(jìn)中的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示:單個(gè)視網(wǎng)膜前體細(xì)胞通過非對稱分裂產(chǎn)生一個(gè)Notch水平高的新生穆勒膠質(zhì)細(xì)胞和Notch水平低的新生雙極細(xì)胞(BP,圖1所示)。有趣的是,新生穆勒膠質(zhì)細(xì)胞Notch水平隨著分化成熟而下降。
圖 1 Notch信號在視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細(xì)胞(MG)發(fā)育譜系中的動(dòng)態(tài)變化。48 hpf的前體細(xì)胞中Notch信號激活高表達(dá),非對稱分裂產(chǎn)生一個(gè)新生穆勒膠質(zhì)細(xì)胞(MG, 高Notch)和一個(gè)姐妹雙極細(xì)胞(BP, 無Notch)。 隨著穆勒膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟,其Notch水平迅速衰退。
進(jìn)而,研究人員構(gòu)建了視網(wǎng)膜發(fā)育過程中有表達(dá)的6個(gè)Notch配體和3個(gè)Notch受體基因敲除魚系。結(jié)果顯示: Notch配體Jag2b與Notch受體Notch3/1b是視網(wǎng)膜穆勒細(xì)胞產(chǎn)生所必要的 (圖2A)。 Jag2b的缺失會(huì)導(dǎo)致原本要形成穆勒細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)向雙極細(xì)胞(圖2B)。
隨后,研究人員結(jié)合10x單細(xì)胞測序,基因原位雜交和jag2b基因敲入魚系等多種研究手段,驚奇地發(fā)現(xiàn):jag2b表達(dá)于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞及其前體細(xì)胞(圖2A)。利用視網(wǎng)膜感光細(xì)胞特異性表達(dá)基因crx的啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的jag2b表達(dá)能夠挽救jag2b-/-突變視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細(xì)胞缺失的表型。考慮到感光細(xì)胞是屬于最晚產(chǎn)生的視網(wǎng)膜神經(jīng)元類型之一,該研究揭示了感光細(xì)胞通過Jag2b/Notch3/1b與新生膠質(zhì)細(xì)胞互作,從而確保穆勒膠質(zhì)細(xì)胞命運(yùn)選擇,同時(shí)抑制雙極神經(jīng)元命運(yùn)選擇 (圖2B)。
圖2 Jag2b-Notch3/1b 介導(dǎo)神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的互作調(diào)控視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。(A)Notch信號通路在視網(wǎng)膜中的表達(dá)示意圖。Notch配體Jag2b 在光感受器及其前體細(xì)胞(PR)中特異性表達(dá),Notch3/1b 在分化的膠質(zhì)細(xì)胞(dMG)中特異性表達(dá)。(B)Jag2b介導(dǎo)視網(wǎng)膜穆勒細(xì)胞的產(chǎn)生機(jī)制示意圖。在jag2b+/+情況下,分化的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生穆勒膠質(zhì)細(xì)胞;而在jag2b-/-突變體中,分化的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生雙極神經(jīng)元。
中科院腦智卓越中心何杰研究員為該論文的通訊作者;腦智卓越中心博士研究生金夢夢和博士后張慧為該論文共同第一作者,博士研究生徐佰杰,李亞男,秦慧雯, 喻曙光對課題做出了重要貢獻(xiàn)。中科院腦智卓越中心分子細(xì)胞技術(shù)平臺予以本項(xiàng)目有力支持。該研究得到科技部、中國科學(xué)院、國家自然基金委員會(huì)和上海市的支持。
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