

發(fā)布時(shí)間:2023-03-02 10:46:00
2023年2月17日,《PNAS》在線發(fā)表了題為《Cspg4high小膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)病過程中的小膠質(zhì)細(xì)胞增生》的研究論文,該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)周嘉偉研究組完成。通過對神經(jīng)退行性疾病小鼠動(dòng)物模型以及多個(gè)基于人腦組織的組學(xué)公共數(shù)據(jù)庫相關(guān)數(shù)據(jù)所作出的綜合分析和驗(yàn)證,研究人員發(fā)現(xiàn),硫酸軟骨素蛋白多糖4表達(dá)水平較高(Cspg4high)的小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)退行性疾病大腦中參與小膠質(zhì)細(xì)胞增生過程的新的小膠質(zhì)細(xì)胞的來源。該研究揭示了神經(jīng)退行性疾病中這群具有增殖能力的小膠質(zhì)細(xì)胞的分子特征與功能,為這類疾病的干預(yù)提供了新的理論基礎(chǔ)。
在帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中,小膠質(zhì)細(xì)胞近年來已從神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的“配角”轉(zhuǎn)變?yōu)榉浅V匾慕巧T谕诵行圆∽兿嚓P(guān)信號出現(xiàn)后,具有免疫監(jiān)視功能的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被迅速激活、遷移并聚集到病變腦區(qū),轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓;钴S的病理狀態(tài),對神經(jīng)退行性病變過程的啟動(dòng)和進(jìn)展發(fā)揮關(guān)鍵作用,是這類疾病早期診斷和治療的潛在靶細(xì)胞。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞具有兩面性,既能清除腦內(nèi)“垃圾”,保護(hù)神經(jīng)元,又能對神經(jīng)元進(jìn)行反噬,但對它們的起源認(rèn)識不足。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,腦內(nèi)異常激活的小膠質(zhì)細(xì)胞來源于這類細(xì)胞本身在原位的增殖以及由骨髓遷移而來的前體細(xì)胞,但作者發(fā)現(xiàn),Cspg4high小膠質(zhì)細(xì)胞生理情況下“潛伏”在大腦組織中,在病理狀態(tài)下可被“喚醒”,從而參與小膠質(zhì)細(xì)胞增生過程。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,Cspg4主要表達(dá)在少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞。但報(bào)道表達(dá)Cspg4的小膠質(zhì)細(xì)胞的文獻(xiàn)資料較少,僅有涉及急性腦損傷模型的個(gè)案的介紹,這群細(xì)胞的作用更不明確。為了研究Cspg4+ 小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病過程中的作用,作者對多種不同類型的帕金森病動(dòng)物模型進(jìn)行了病理學(xué)檢查,觀察到在這些模型中存在一群特殊的細(xì)胞——Cspg4+ 小膠質(zhì)細(xì)胞,它們可以對病理性刺激做出響應(yīng),并啟動(dòng)細(xì)胞增殖過程(圖1)。
為了進(jìn)一步研究Cspg4+ 小膠質(zhì)細(xì)胞的分子特征,研究人員對Cspg4+ 小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞測序分析和分類。在5個(gè)亞群中,高表達(dá)Cspg4(Cspg4high)的細(xì)胞亞群呈現(xiàn)出獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組特征。與其它小膠質(zhì)細(xì)胞亞群相比,Cspg4high小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞增殖能力更強(qiáng),而參與神經(jīng)炎癥與吞噬的能力則較弱。該現(xiàn)象同樣出現(xiàn)在阿爾茨海默病患者與動(dòng)物模型的大腦中。為了在功能上評估Cspg4high 小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖活性,作者使用了移植外源性小膠質(zhì)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)方法,發(fā)現(xiàn)在腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞群落重建時(shí),Cspg4high 小膠質(zhì)細(xì)胞增殖能力最強(qiáng)??梢?i>Cspg4high 小膠質(zhì)細(xì)胞是一群具有高增殖潛能的獨(dú)特的小膠質(zhì)細(xì)胞,表明它們是神經(jīng)退行性病變過程中參與小膠質(zhì)細(xì)胞增生的細(xì)胞來源之一。因此,調(diào)節(jié)Cspg4high 小膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)可能是神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展過程干預(yù)的一個(gè)潛在途徑。
該研究工作主要由博士研究生劉亞敬在中科院腦科學(xué)與智能卓越創(chuàng)新中心周嘉偉研究員和南京中醫(yī)藥大學(xué)胡剛教授的指導(dǎo)下完成,研究組的丁雨(南京中醫(yī)藥大學(xué))、高級實(shí)驗(yàn)師尹延青、研究生肖輝做出了重要貢獻(xiàn)。該研究得到了中科院腦科學(xué)與智能卓越創(chuàng)新中心光學(xué)成像平臺和小動(dòng)物平臺的大力支持。這項(xiàng)工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國科學(xué)院、上海市科委、廣東省科技廳的資助。

圖1、帕金森病動(dòng)物模型大腦中Cspg4+ 小膠質(zhì)細(xì)胞的占比增加。
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