

發(fā)布時(shí)間:2023-09-08 09:13:00
2023年9月7日,《Nature Metabolism》期刊在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周海波研究組題為《Alleviating symptoms of neurodegenerative disorders by astrocyte-specific overexpression of TMEM164 in mice》的研究論文。該研究鑒定出跨膜蛋白TMEM164是神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活過程中的關(guān)鍵調(diào)控因子,在星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性過表達(dá)TMEM164不僅可以在體外抑制神經(jīng)毒性狀態(tài)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活并維持星形膠質(zhì)細(xì)胞的正常功能,同時(shí)可以在阿爾茨海默病和帕金森病小鼠模型中降低活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性并減輕相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的表型。
星形膠質(zhì)細(xì)胞在不同的腦疾病條件下會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌幕罨癄顟B(tài)。例如在腦缺血模型中,星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為神經(jīng)保護(hù)性亞型。而在神經(jīng)炎癥條件下,炎癥性小膠質(zhì)細(xì)胞能通過分泌IL-1 , TNF和C1q三種因子誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活為神經(jīng)毒性亞型,而神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活可能與眾多神經(jīng)退行性疾病和衰老的發(fā)生密切相關(guān)。
盡管之前的研究已經(jīng)揭示了神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的原因和誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡的機(jī)制,但是調(diào)控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的關(guān)鍵因子還沒有被鑒定,從而限制了開發(fā)通過特異性調(diào)控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活來緩解神經(jīng)退行性疾病的成體治療策略。
為了篩選調(diào)控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的關(guān)鍵靶點(diǎn),研究人員通過整合分析神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、去激活和再激活過程中的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù),以及多種神經(jīng)退行性疾病病人大腦的單細(xì)胞核測(cè)序數(shù)據(jù),鑒定出跨膜蛋白TMEM164是神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活過程中的早期反應(yīng)因子,并且可能與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。在體外培養(yǎng)的小鼠和人星形膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)TMEM164可以抑制神經(jīng)毒性狀態(tài)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活,基本維持星形膠質(zhì)細(xì)胞正常的細(xì)胞吞噬(圖1A和B)和促進(jìn)神經(jīng)元突觸生長(zhǎng)(圖1C和D)的功能,并且抑制由神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡(圖1E和F),證明過表達(dá)TMEM164具有神經(jīng)保護(hù)性作用。

圖1. 跨膜蛋白TMEM164調(diào)控神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。(A-B)TMEM164過表達(dá)維持星形膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥條件下的細(xì)胞吞噬功能。(C-D)TMEM164過表達(dá)基本維持星形膠質(zhì)細(xì)胞在炎癥條件下促進(jìn)神經(jīng)元突觸生長(zhǎng)的功能。(E-F)TMEM164過表達(dá)抑制由神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。
為了進(jìn)一步證明在體內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)TMEM164的神經(jīng)保護(hù)性作用,研究人員開發(fā)了一種能高效且特異性的抑制特定腦區(qū)甚至全腦的神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的AAV治療策略,并在AD和PD小鼠模型發(fā)病過程中成功阻止了神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化和神經(jīng)元的死亡(圖2)。
圖2. AAV介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性過表達(dá)TMEM164抑制AD和PD小鼠模型中的神經(jīng)元死亡。(A-C)AAV介導(dǎo)的全腦星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性過表達(dá)TMEM164抑制5XFAD小鼠大腦海馬下托和皮層第五層的神經(jīng)元死亡。(D-E)AAV介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性過表達(dá)TMEM164抑制LPS誘導(dǎo)的PD小鼠模型大腦黑質(zhì)區(qū)的神經(jīng)元死亡。
該研究首次證明了跨膜蛋白TMEM164在神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的功能,并開發(fā)出基于AAV介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性過表達(dá)TMEM164的治療神經(jīng)退行性疾病的策略,為包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病的臨床干預(yù)提供了新的治療靶點(diǎn)和成體治療策略。
中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心張連升博士、博士研究生賈芷蘅和博士研究生吳強(qiáng)為該論文共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心周海波研究員及其實(shí)驗(yàn)室許爭(zhēng)爭(zhēng)博士為該論文共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心劉真研究員、柏濤博士、王博博士、傅吉強(qiáng)博士、助理實(shí)驗(yàn)師劉星宇,上海鯨奇生物科技有限公司胡新德博士,復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院李天文博士,以及中國(guó)科學(xué)院干細(xì)胞庫(kù)丁小燕研究員和陳躍磊博士為本研究提供了重要幫助。中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心光學(xué)成像平臺(tái)、分子細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)對(duì)本研究提供了技術(shù)支持。該研究得到科技部、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委、上海類腦中心和神經(jīng)科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“揭榜掛帥”項(xiàng)目的資助。
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