所史珍藏
《細(xì)胞》發(fā)表神經(jīng)所關(guān)于介導(dǎo)樹(shù)突棘修剪分子機(jī)制的新成果
2015年8月7日，《細(xì)胞》期刊在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所于翔研究組題為《樹(shù)突棘的協(xié)同修剪與成熟由樹(shù)突棘間對(duì)Cadherin/catenin復(fù)合物的競(jìng)爭(zhēng)所介導(dǎo)》的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)相鄰樹(shù)突棘之間對(duì)cadherin/catenin復(fù)合物的競(jìng)爭(zhēng)決定了它們?cè)跇?shù)突棘修剪過(guò)程中的不同命運(yùn)——?jiǎng)僬吒映墒炫c強(qiáng)壯、敗者則被修剪？——從而揭示了發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)環(huán)路精確化的新機(jī)制和重要規(guī)律。
我們的大腦由大約一千億個(gè)神經(jīng)元組成。它們通過(guò)突觸相互聯(lián)接，形成龐大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)其調(diào)控我們的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、記憶與情感。這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中大部分的興奮性突觸位于神經(jīng)元樹(shù)突上一種名為樹(shù)突棘的微結(jié)構(gòu)上。在發(fā)育早期，樹(shù)突棘的數(shù)目與突觸的數(shù)目快速增加，形成功能性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。然而腦內(nèi)突觸的數(shù)目并非多多益善，而是在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜度達(dá)到一定程度后進(jìn)行優(yōu)化，從而達(dá)到最佳的信息傳遞與儲(chǔ)存效果。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的精確化主要在個(gè)體的青春期進(jìn)行，表現(xiàn)為總體樹(shù)突棘數(shù)目的減少。這一“樹(shù)突棘修剪”的過(guò)程對(duì)于大腦正常功能的行使至關(guān)重要，且在包括孤獨(dú)癥等發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均發(fā)現(xiàn)了樹(shù)突棘修剪的異常。雖然樹(shù)突棘修剪在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)精確化過(guò)程中的重要性已被廣泛認(rèn)識(shí)，介導(dǎo)該過(guò)程的分子機(jī)制仍是基本未知的。
于翔研究組以與小鼠觸須感覺(jué)對(duì)應(yīng)的大腦桶狀皮層為實(shí)驗(yàn)范式解析上述問(wèn)題。發(fā)現(xiàn)桶狀皮層的樹(shù)突棘修剪受觸須感覺(jué)經(jīng)驗(yàn)的雙向調(diào)控，并且該過(guò)程與樹(shù)突棘形態(tài)的成熟協(xié)同發(fā)生？——通過(guò)豐富環(huán)境飼養(yǎng)增加小鼠的感覺(jué)輸入能夠同步加速樹(shù)突棘的修剪與其形態(tài)的成熟，而剪除觸須則同時(shí)阻止了這兩個(gè)過(guò)程的進(jìn)行。他們據(jù)此推測(cè)樹(shù)突棘的修剪與成熟是由一種競(jìng)爭(zhēng)依賴的機(jī)制所介導(dǎo)：相鄰的樹(shù)突棘同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)胞內(nèi)的某種有限分子資源，獲勝的樹(shù)突棘得以存留并變得更加成熟，而敗方則接受被修剪的懲罰。
為了探尋這種分子資源的真實(shí)身份，他們?cè)隗w外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元體系中進(jìn)行活細(xì)胞成像，并發(fā)現(xiàn)在單個(gè)樹(shù)突棘上局部富集一類(lèi)細(xì)胞粘附分子——cadherin/catenin復(fù)合物？——可以同時(shí)導(dǎo)致被刺激樹(shù)突棘的增大和相鄰樹(shù)突棘的縮小或消失。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過(guò)光遺傳學(xué)手段激活單個(gè)樹(shù)突棘，并與相鄰未激活的樹(shù)突棘進(jìn)行對(duì)比，可以模擬在體觀測(cè)到的樹(shù)突棘命運(yùn)分化：前者增大而后者則被修剪，并且這一過(guò)程依賴于cadherin/catenin復(fù)合物在兩個(gè)樹(shù)突棘中的重新分布。這種樹(shù)突棘的命運(yùn)分化取決于兩個(gè)樹(shù)突棘之間的物理距離和N-cadherin的動(dòng)態(tài)變化，而不依賴于蛋白合成或降解，進(jìn)一步支持cadherin/catenin復(fù)合物的競(jìng)爭(zhēng)依賴模型。
通過(guò)在體基因操作，局部增加小鼠桶狀皮層中部分樹(shù)突棘突觸前的cadherin/catenin復(fù)合物水平，可以使它們?cè)谏窠?jīng)環(huán)路精確化的過(guò)程中擁有優(yōu)勢(shì)，更容易存活與成熟；而與其相鄰的，擁有相對(duì)較低cadherin/catenin復(fù)合物的樹(shù)突棘則更多地被修剪掉。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明神經(jīng)電活動(dòng)對(duì)于樹(shù)突棘修剪和成熟的調(diào)控也依賴于cadherin/catenin復(fù)合物的作用。
該工作揭示了樹(shù)突棘修剪過(guò)程中決定樹(shù)突棘命運(yùn)的一類(lèi)關(guān)鍵分子：cadherin/catenin細(xì)胞粘附復(fù)合物，并闡明了其介導(dǎo)樹(shù)突棘協(xié)同修剪與成熟的作用機(jī)制，即通過(guò)樹(shù)突棘之間對(duì)該分子的相互競(jìng)爭(zhēng)。這一研究成果所揭示的基于有限分子資源的競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，拓展了我們對(duì)于神經(jīng)環(huán)路精確化機(jī)制的理解，并進(jìn)一步重申了自然感覺(jué)刺激對(duì)神經(jīng)環(huán)路發(fā)育與可塑性的重要作用。不僅如此，有限分子資源的更有效再分配可能代表生物體發(fā)育過(guò)程中的一種普遍策略，既有效又節(jié)約資源。最后，由于樹(shù)突棘修剪的異常被報(bào)道與孤獨(dú)癥、精神分裂癥等發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，闡明介導(dǎo)樹(shù)突棘修剪的分子機(jī)制對(duì)解析上述疾病的致病機(jī)理有重要的理論與臨床意義。
該課題由博士研究生邊文杰在于翔研究員的指導(dǎo)下完成。實(shí)驗(yàn)室的其他成員在實(shí)驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中積極參與，發(fā)揮了重要作用。
圖注 (A) 小鼠觸須接受到的感覺(jué)刺激傳入到軀體感覺(jué)皮層神經(jīng)元（虛線為其傳導(dǎo)途徑）。(B)軀體感覺(jué)皮層桶狀區(qū)域第2/3層錐體神經(jīng)元的樹(shù)突棘示例。(C) 軀體感覺(jué)皮層神經(jīng)元樹(shù)突棘數(shù)目在正常（綠色）和修剪缺陷（灰色）情況下隨年齡變化的趨勢(shì)。(D) Cadherin/catenin復(fù)合物介導(dǎo)樹(shù)突棘修剪的競(jìng)爭(zhēng)模型：由感覺(jué)經(jīng)驗(yàn)所帶來(lái)的神經(jīng)電活動(dòng)增強(qiáng)導(dǎo)致相鄰樹(shù)突棘之間相互競(jìng)爭(zhēng)胞內(nèi)的cadherin/catenin復(fù)合物，這一競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致后者在樹(shù)突棘之間的重新分布：獲得cadherin/catenin復(fù)合物較多的樹(shù)突棘得以存留、成熟，而失去該復(fù)合物的樹(shù)突棘則被修剪。