歷史回顧
《科學(xué)》雜志發(fā)表神經(jīng)科學(xué)研究所關(guān)于工作記憶機(jī)制的新成果
10月24日，中科院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所李澄宇研究組在《科學(xué)》雜志發(fā)表了題為《內(nèi)側(cè)前額葉在“延遲期間”的電活動對工作記憶任務(wù)學(xué)習(xí)的貢獻(xiàn)》的科研論文。這項研究通過干預(yù)“延遲期間”小鼠大腦內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）的電活動影響了記憶任務(wù)的學(xué)習(xí)正確率，闡明了該腦區(qū)在記憶學(xué)習(xí)過程中放電模式變化的規(guī)律。
“工作記憶”(working memory) 是一種重要的短時程記憶，它負(fù)責(zé)對“正在經(jīng)歷”的信息進(jìn)行短暫的儲存和運(yùn)用。例如做心算時（17 X 24 = ？），大腦需要在一個延遲期對不同位數(shù)進(jìn)行符合運(yùn)算規(guī)則的操作，而中間結(jié)果需要在記憶中被暫時存儲下來，最后完成相應(yīng)運(yùn)算。又如在打電話時，如果被告知一個陌生號碼，則需要在記憶中把這個號碼暫時存儲下來，然后將電話撥出。實(shí)際上，“很難找到一個不需要工作記憶參與的任務(wù)，使之成為智能認(rèn)知的核心組件之一”。前人的研究表明，工作記憶的好壞和人類智商有相關(guān)性，工作記憶的缺陷也常在多種腦疾病和衰老過程中出現(xiàn)。
前人在研究中還發(fā)現(xiàn)，大腦的前額葉（額頭后面的大腦區(qū)域）神經(jīng)元的電活動對于工作記憶非常重要。但是，前額葉在工作記憶中的具體貢獻(xiàn)機(jī)制，目前還是個重要的未知問題。具體的核心困難有兩個：工作記憶是“秒”級的記憶，而傳統(tǒng)的實(shí)驗手段操縱神經(jīng)元會造成長時程甚至永久性的影響，不能實(shí)現(xiàn) “秒”級的干預(yù)；此外，很多研究中用到的行為學(xué)范式無法區(qū)分記憶的存儲與抉擇等其他腦功能。
為了探究這個問題，李澄宇研究組訓(xùn)練小鼠學(xué)習(xí)一個工作記憶任務(wù)，其中記憶的存儲與抉擇行為在時間上相互分離（圖A, B）。在這項任務(wù)中，小鼠先后聞到兩個一樣或者不一樣的氣味。如果氣味不一樣，小鼠可以舔水從而得到水作為獎勵。小鼠在不做任務(wù)時是限制飲水的，因此水是一種獎勵。如果氣味一樣，小鼠則需要抑制自己不去舔水。在聞到兩次氣味之間，有一段無氣味的“延遲期”；而在這段時間里，小鼠需要記住第一個氣味，然后才能和后面第二個氣味作比較。這一任務(wù)的特點(diǎn)和優(yōu)勢就在于這一延遲期的設(shè)計，使小鼠無法做出抉擇行為，從而可以特異性地研究信息的存儲行為。
為了檢測在“延遲期間”小鼠前額葉電活動對學(xué)習(xí)記憶任務(wù)的重要性，李澄宇研究組使用了“光遺傳”這項較新的技術(shù)。這項技術(shù)通過在哺乳動物大腦神經(jīng)元中表達(dá)微生物的感光蛋白，后通過對其進(jìn)行光照調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。這種調(diào)節(jié)是在秒級的時間尺度上，并且可以是雙向的，即上調(diào)或下調(diào)其電活動。用光遺傳手段，特異性地只在“延遲期間”對小鼠內(nèi)側(cè)前額葉的神經(jīng)元進(jìn)行電活動的上調(diào)或下調(diào)操作，都會使小鼠的學(xué)習(xí)正確率下降（圖C）。有趣的是，一旦小鼠熟練掌握了任務(wù)，對電活動的操作就不能再影響完成任務(wù)的正確率（圖C）。這一結(jié)果表明“延遲期間”前額葉的電活動對學(xué)習(xí)工作記憶任務(wù)有重要的貢獻(xiàn)。
這一結(jié)果與前人的大多研究結(jié)果不同，也就是說前人多數(shù)的研究結(jié)果認(rèn)為內(nèi)側(cè)前額葉皮層在工作記憶任務(wù)學(xué)會之后還是起作用的。為了解釋這種表面上的矛盾，李澄宇研究組用光遺傳手段在抉擇期間操縱了神經(jīng)電活動，觀察到在學(xué)習(xí)后期和學(xué)會后確實(shí)有行為上的缺陷，從而表明前人的結(jié)果可能是因為用損毀或藥理學(xué)等手段在操縱延遲期間神經(jīng)元活動的同時還影響了抉擇行為。這一結(jié)果還說明了用具有秒級尺度的光遺傳手段研究工作記憶的必要性。
在接下來的電生理記錄實(shí)驗中，李澄宇研究組觀察到神經(jīng)元群體的放電強(qiáng)度在學(xué)習(xí)期間要比學(xué)會以后高（圖D），對不同氣味記憶的相關(guān)性電活動差異在學(xué)習(xí)期間比學(xué)會以后大，而這種差異和小鼠的學(xué)習(xí)成績正相關(guān)。這說明在學(xué)習(xí)期間，內(nèi)側(cè)前額葉的電活動可以參與編碼工作記憶的內(nèi)容。
這些實(shí)驗結(jié)果闡明了前額葉在延遲期間的電活動在工作記憶任務(wù)學(xué)習(xí)過程中的重要性，有利于理解工作記憶這一核心腦功能的機(jī)制。作為一個基礎(chǔ)研究成果，還需要大量后續(xù)的持續(xù)性研究才能在改進(jìn)人類的工作記憶及疾病中的應(yīng)用等方面取得進(jìn)展。
該課題由博士生劉鼎、顧曉煒、朱嘉通力合作完成，實(shí)驗室的其他成員在試驗實(shí)施過程中積極參與，都發(fā)揮了重要作用。本課題得到中科院、科技部的資助。
圖注 (A)小鼠行為訓(xùn)練系統(tǒng)。(B)工作記憶任務(wù)示意圖。 (C)行為學(xué)和光遺傳操作結(jié)果。行為正確率 =（正確+正確拒絕）/ 全部。每個點(diǎn)代表一組（session）訓(xùn)練的成績，每天5組（共100 次，每組20次）。抑制工作記憶期間的神經(jīng)元活動可以明顯地降低學(xué)習(xí)期間的行為正確率（***），但是在完成學(xué)習(xí)后則不影響（n.s.）。(D)內(nèi)側(cè)前額葉神經(jīng)元在整個訓(xùn)練過程中群體電活動的變化。每一行代表一個神經(jīng)元，顏色代表神經(jīng)元電活動的放電頻率（標(biāo)準(zhǔn)化后）。1～5秒是工作記憶期間。結(jié)果顯示學(xué)習(xí)中記憶期間反應(yīng)更強(qiáng)。