歷史回顧
中科院神經(jīng)所在《自然》雜志發(fā)表長文解析個體之間衰老速度差異之謎
2017年11月9日，《自然》（Nature）雜志以長篇研究論文（Article）形式發(fā)表了中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室蔡時青研究組題為《膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號的遺傳多態(tài)性調(diào)節(jié)衰老速度》的研究工作。
衰老是有機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是許多疾病如神經(jīng)退行性疾病、癌癥、糖尿病等的最大風(fēng)險因素。長生不老是人類幾千年來孜孜以求的美好目標(biāo)，對長生不老藥的尋求也從未停止過。二十世紀(jì)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進(jìn)入了基因時代。目前已發(fā)現(xiàn)上百個基因可以延長動物的壽命。
壽命的延長應(yīng)以延緩老化，保持一定的生活質(zhì)量為前提。然而，近年來研究表明，長壽相關(guān)基因不一定延緩動物行為退化。延長壽命而不能改善老年人口的生活質(zhì)量，將會增加社會負(fù)擔(dān)。隨著人類預(yù)期壽命延長，老齡化社會來臨，如何延緩衰老相關(guān)的功能退化、預(yù)防和治療老年性疾病已成為亟待解決具有重要社會意義的科學(xué)問題。衰老速度在個體之間存在明顯差異，大部分人行為和認(rèn)知隨衰老逐漸地退化，也有一些人在耄耋之年仍能保持較好的活力。這種現(xiàn)象提示我們，研究個體衰老速度差異的遺傳基礎(chǔ)將為抗衰老提供重要線索，但相關(guān)研究還未見報道。
蔡時青研究組利用秀麗線蟲這一模式生物探討個體之間衰老速度差異的遺傳機制。秀麗隱桿線蟲是一種可以獨立生活的微小動物(成蟲體長僅1毫米), 其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物，許多重要的調(diào)控衰老的信號通路是在線蟲中首先發(fā)現(xiàn)的。他們發(fā)現(xiàn)來自世界不同地區(qū)的野生線蟲在雄性交配、進(jìn)食和運動能力方面隨衰老退化速度存在著顯著差異。通過進(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)一個全新的神經(jīng)肽（RGBA-1）及其受體（NPR-28）編碼基因上存在單核苷酸多態(tài)性（SNP），這些遺傳多態(tài)性導(dǎo)致了野生型線蟲雄性交配等行為能力退化速度不同。
深入研究發(fā)現(xiàn)，該神經(jīng)肽由膠質(zhì)細(xì)胞釋放，作用于5-羥色胺能和多巴胺能神經(jīng)元上NPR-28受體，抑制了由蛋白去乙?；窼IR-2.1介導(dǎo)的線粒體應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而調(diào)控線蟲衰老速度。野生型品系間存在的遺傳多態(tài)性造成了RGBA-1神經(jīng)肽分泌量或NPR-28受體活性不同，使得該信號通路的強度不同，最終導(dǎo)致線蟲衰老速度差異。他們還對RGBA-1和NPR-28編碼基因所在的基因組區(qū)域進(jìn)行了群體遺傳學(xué)和進(jìn)化分析，確定了RGBA-1和NPR-28的祖先型等位基因(allele)形式，并且證明這兩個基因所在的遺傳區(qū)域可能在進(jìn)化過程中受到了正向選擇。
該工作首次揭示了個體之間衰老速度差異的遺傳基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)一條新的信號通路調(diào)控動物衰老，闡明了神經(jīng)肽介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號在衰老速度調(diào)控中的重要作用，是近年來衰老領(lǐng)域取得的重要突破。調(diào)控個體之間衰老速度差異的基因已經(jīng)歷了長期的進(jìn)化選擇，對生長和繁殖一般沒有不良影響，有望成為抗衰老的潛在靶點。該工作為抗衰老研究提供一個全新視角，進(jìn)一步解析個體之間衰老差異將有助于我們系統(tǒng)地理解健康衰老的調(diào)控機制。
拮抗基因多效性衰老理論（Antagonistic pleiotropy theory）認(rèn)為進(jìn)化選擇的基因一般對物種的生長和繁育有利，而在生命后期往往促進(jìn)衰老。而該研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)化選擇的基因可以延緩衰老或者延長動物壽命，或者二者兼而有之。該工作還發(fā)現(xiàn)衰老的進(jìn)化受新基因出現(xiàn)、自然選擇以及不同遺傳位點之間相互作用影響，為理解衰老進(jìn)化提供了新認(rèn)識。
該研究由博士后尹江安和博士研究生高革在蔡時青研究員的指導(dǎo)下完成，實驗室研究助理劉喜娟、康心蕾和助理研究員李凱也發(fā)揮了重要作用。該研究得到中國科學(xué)院-馬普學(xué)會計算生物學(xué)伙伴研究所李海鵬研究組，中科院生化所分子生物學(xué)平臺，中科院植生所公共技術(shù)服務(wù)中心的幫助。本課題獲得中國科學(xué)院和國家自然科學(xué)基金委員會項目資助。
圖：神經(jīng)肽介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號通路的遺傳多態(tài)性調(diào)控衰老速度。a-c，野生線蟲雄蟲交配、進(jìn)食和運動能力隨衰老的退化情況。d，神經(jīng)肽（RGBA-1）及其受體（NPR-28）編碼基因在野生線蟲間的遺傳多態(tài)性。e，衰老速度調(diào)控機制的模式圖。