發(fā)布時間：2019-07-03
“完全被葡萄藤、薔薇和金銀花覆蓋了，從遠(yuǎn)處望去，屋子就好像一座美麗的大涼亭。小陽臺則因為有滿眼的黃薔薇和南方茯苓花，所以也變成了鳥雀和蜜蜂的樂園?！边@是美國偉大的盲人女作家海倫·凱勒根據(jù)自己兒時那段僅有的光明時光所回憶出自己住所的樣子。海倫·凱勒在19個月大的時候不幸罹患猩紅熱，全身持續(xù)高燒不止。然而當(dāng)高燒褪去后，幸運的海倫雖保住了生命，但持續(xù)高燒的后果還是讓海倫成為了一個不幸兒。死神擦肩而過，同時也偷偷帶走了海倫的視力和聽力。
眼睛和耳朵是我們感受外界事物最重要的通道，我們可以輕易地想象一歲多的孩童在忽然喪失與外界交流時所出現(xiàn)的恐慌與焦躁。海倫開始變得異常焦躁，進而抑郁，再而漸漸失去對生活的渴望。然而就在這時，教師安妮·莎莉文的出現(xiàn)讓海倫漸漸開始學(xué)會用心靈的眼睛去感受世界，從而成就了她的偉大。
圖1 海倫·凱勒與教師安妮·莎莉文（攝于1888，7月）
對于感受大千世界的最重要器官——眼睛來說，視網(wǎng)膜在其中扮演了至關(guān)重要的角色。脊椎動物的視網(wǎng)膜，從外形上看，它像一個小杯子，故又稱視杯，而正是這個“小杯子”的出現(xiàn)和成熟帶領(lǐng)著我們駛向光明。
“小杯子”的“身世”之謎
有著如此重要功能的“小杯子”，它的成長歷程是怎樣的呢？它是如何發(fā)育而來呢？
圖2 視泡和視杯結(jié)構(gòu)（徐佰杰 繪制）
視泡是在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中由頭側(cè)神經(jīng)管部分向兩側(cè)遷移形成的，因其類似泡狀結(jié)構(gòu)，故稱為“視泡”。視泡中與晶狀體板對應(yīng)的區(qū)域可發(fā)育為視網(wǎng)膜，這段發(fā)育過程亦即“視杯”形成過程。
在進化的漫漫歷史長河中，視網(wǎng)膜組織大致是從渦蟲的眼點進化而來。渦蟲的眼點僅有兩類細(xì)胞組成，一類感光細(xì)胞接受光信號并轉(zhuǎn)化為電信號，另一類色素細(xì)胞吸收多余的光刺激，同時可以遮擋來自另一面的光線，從而使動物能夠感知光線的來源方向。但是渦蟲的眼點并不含有晶狀體等復(fù)雜的光學(xué)折射系統(tǒng)，因此，其功能只是感受光強，而不能實現(xiàn)成像。所以，隨著演化的進程，逐漸復(fù)雜的生物體需要更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)去觀察萬物，洞悉世界。此時，我們實現(xiàn)光明的主角——“小杯子”，便應(yīng)運而生了。
圖3 渦蟲的眼點以及細(xì)胞組成 （蘇瑞鑫 繪制）
渦蟲屬扁形動物門渦蟲綱，體扁長，灰褐色，體前端呈三角形，兩側(cè)略突起處稱為耳突，其內(nèi)側(cè)有一對黑色眼點。眼點內(nèi)的色素細(xì)胞形成半月形的視杯，感光細(xì)胞位于視杯外側(cè)，其軸突沿著身體背側(cè)中部向后延伸，一部分在腹側(cè)形成視覺中樞，一部分投射到身體對側(cè)形成視交叉以整合雙側(cè)光感覺纖維傳入的信息。
與渦蟲的眼點不同，“小杯子”內(nèi)可不僅僅由兩個細(xì)胞組成，例如人類視網(wǎng)膜中大概包含有上千萬甚至上億個細(xì)胞。這些細(xì)胞主要可以分為六大類：其中五類均為神經(jīng)元細(xì)胞，分別是感光細(xì)胞（具體還分為視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞）、水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞、無長突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞；還有一類為貫穿上下的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，即Müller細(xì)胞。在視網(wǎng)膜外側(cè)還排列有一層色素上皮細(xì)胞，它們和視網(wǎng)膜細(xì)胞在空間上排列成相應(yīng)的順序結(jié)構(gòu)，從而執(zhí)行相應(yīng)的功能。外側(cè)的色素上皮起保護視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的作用，內(nèi)側(cè)的神經(jīng)元細(xì)胞主要負(fù)責(zé)將外界信息傳遞到大腦，而膠質(zhì)細(xì)胞則主要起支持神經(jīng)細(xì)胞的功能。它們相互支持，相互配合，共同引導(dǎo)著光明的駛來。
圖4 視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞組成（徐佰杰 繪制）
現(xiàn)在，包括人在內(nèi)的脊椎動物，其視網(wǎng)膜的視杯結(jié)構(gòu)是從胚胎發(fā)育早期視網(wǎng)膜原基的視泡結(jié)構(gòu)經(jīng)過細(xì)胞遷移、結(jié)構(gòu)翻轉(zhuǎn)等細(xì)胞運動逐漸形成的。視杯形成之后，視網(wǎng)膜外側(cè)的色素上皮細(xì)胞、內(nèi)側(cè)的各類神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞便依次成熟。有趣的是，所有這些細(xì)胞在發(fā)育伊始擁有共同的祖細(xì)胞，即視泡結(jié)構(gòu)內(nèi)的視泡祖細(xì)胞。視泡祖細(xì)胞經(jīng)過一系列的分裂分化形成視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)所必需的色素上皮細(xì)胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。
隨著發(fā)育的進行，視網(wǎng)膜外側(cè)的色素上皮祖細(xì)胞和視網(wǎng)膜內(nèi)的神經(jīng)祖細(xì)胞首先“分道揚鑣”，前者主要形成色素上皮細(xì)胞，后者則分化出視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。
在21世紀(jì)的今天，人們都知道視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞主要由神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，它們都來自于視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)祖細(xì)胞。但是，在20世紀(jì)前期，科學(xué)界卻認(rèn)為存在兩類視網(wǎng)膜祖細(xì)胞，一類產(chǎn)生神經(jīng)元細(xì)胞，而另一類則產(chǎn)生膠質(zhì)細(xì)胞。也就是說，神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有各自的“mother細(xì)胞”。但隨著技術(shù)的推進，科學(xué)家們可以實現(xiàn)原位實時追蹤單個神經(jīng)祖細(xì)胞的發(fā)育。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜單個神經(jīng)祖細(xì)胞既可以分化出神經(jīng)元，又可以分化出膠質(zhì)細(xì)胞，也就意味著這兩類功能不同的細(xì)胞來自于一個“mother細(xì)胞”。這個發(fā)現(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)在人們對視網(wǎng)膜神經(jīng)干細(xì)胞以及整個神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)干細(xì)胞的一個基本認(rèn)識，即：神經(jīng)祖細(xì)胞不存在神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞各自的“mother細(xì)胞”，它們都來自于一個共同細(xì)胞，即神經(jīng)干細(xì)胞。
“小杯子”內(nèi)細(xì)胞的“降生”
既然“小杯子”里所有成熟的細(xì)胞都來自于共同的“mother細(xì)胞”，那么他們的出生是否有順序呢？是否有特定的“大娃”，“二娃”，“三娃”，“四娃”呢？同樣來自于在體實時追蹤實驗，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，視杯內(nèi)成熟細(xì)胞的出生確實是遵循一定的先后順序。
在介紹各類細(xì)胞出生順序之前，先來熟悉一下視網(wǎng)膜內(nèi)成熟細(xì)胞的空間分布。視網(wǎng)膜分布在晶狀體之后。外界光線透過晶狀體進入視網(wǎng)膜，實現(xiàn)外界與內(nèi)部的聯(lián)系。順著光線射進的方向，依次排列的是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、無長突細(xì)胞、雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞以及感光細(xì)胞，也就是說，與大多數(shù)人的直覺相反，作為第一步接受光線的感光細(xì)胞并不是分布在最接近光線起始的位置，而是在最里層！
圖5 視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞的空間結(jié)構(gòu)（徐佰杰 繪制）
那么他們的出生順序是怎樣的呢？與其空間分布會有怎樣的關(guān)系呢？科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)視杯內(nèi)最先成熟的是視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，然后是無長突細(xì)胞、水平細(xì)胞，感光細(xì)胞和雙極細(xì)胞在其后產(chǎn)生，最后生成的是Müller細(xì)胞。前面提到了，視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞的空間分布順著光線的方向從外向內(nèi)依次是視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，雙極細(xì)胞以及感光細(xì)胞，有趣的是，細(xì)胞的產(chǎn)生順序也大致是從外向內(nèi)的，即視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞先產(chǎn)生，然后再是感光細(xì)胞和雙極細(xì)胞。
視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞處于視網(wǎng)膜的最外層，而出生順序確是“大娃”，這可能與其在視網(wǎng)膜傳輸信號中處于中樞地位相關(guān)。視網(wǎng)膜感受外界刺激的過程主要是這樣的：外界的光刺激首先由感光細(xì)胞接受，然后轉(zhuǎn)化為電信號傳遞給雙極細(xì)胞，再由雙極細(xì)胞傳遞給視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，在這個過程中，兩類抑制性神經(jīng)元——水平細(xì)胞和無長突細(xì)胞參與到對電信號的調(diào)控過程。經(jīng)過傳遞和整合的信息最后由視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞從視網(wǎng)膜傳出進入大腦。視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的優(yōu)先出生對于視網(wǎng)膜神經(jīng)環(huán)路的構(gòu)建起指導(dǎo)性作用。這也就不難理解為什么視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是視網(wǎng)膜成熟細(xì)胞的“大娃”。
挖掘“小杯子”發(fā)育的秘密
“小杯子”的發(fā)育一直受到科學(xué)家的青睞，不僅僅是因為這其中有很多未知的秘密，更是因為人們想要嘗試去解決一些眼科疾病的難題。在現(xiàn)代社會中，越來越多的視網(wǎng)膜疾病讓科學(xué)家們和臨床醫(yī)生們開始有了越來越多的合作。就比較常見的視神經(jīng)壞死來說，科學(xué)家和醫(yī)生們正在嘗試?yán)酶杉?xì)胞在體特異性地誘導(dǎo)產(chǎn)生視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，從而去補充損壞的視神經(jīng)，實現(xiàn)對視神經(jīng)通路的修復(fù)。這種方法聽上去很有效，但實際情況卻是不容樂觀的。這其中就有幾大亟待解決的問題:1）如何能夠高效定向誘導(dǎo)產(chǎn)生視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，而不產(chǎn)生其他類型的神經(jīng)元；2）如何能夠?qū)崿F(xiàn)視神經(jīng)與視網(wǎng)膜各類神經(jīng)以及大腦中的神經(jīng)元的準(zhǔn)確聯(lián)結(jié)；3）如何保證誘導(dǎo)產(chǎn)生的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞穩(wěn)定生存。若能真正解決以上難題，那么失明人重見光明指日可待。
所以，神奇的“小杯子”雖然小，還有很多奧秘等著我們?nèi)ヌ骄?、去挖掘。我們期待有一天可以對“小杯子”的發(fā)育了如指掌，那么我們就有理由去期待光明隨之而來。
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