發(fā)布時(shí)間：2019-07-03
喧鬧酒會(huì)，若你凝視交談對(duì)象，亦能聽清對(duì)方的輕言細(xì)語；而即便寧靜夏夜，如果你目光游離，心不在焉，耳邊的話語也會(huì)難以察覺。一盤色澤艷麗同時(shí)香氣撲鼻的菜肴，頓時(shí)讓食欲大開；但若有香無色，滋味又會(huì)大打折扣。清醒的時(shí)時(shí)刻刻，每個(gè)人都在接受著多種感覺信息輸入，我們用眼、耳、鼻、舌等器官分別獲取著視、聽、嗅、味等信號(hào)的輸入。這些由單個(gè)感覺通道接受和加工感覺信號(hào)的形式被稱為單模態(tài)感覺處理。然而，我們感知的絕大部分外部事件，同時(shí)會(huì)具有多個(gè)模態(tài)的感覺信息。不難想象，為了使對(duì)環(huán)境事件的感知更加準(zhǔn)確，大腦勢必將這些被分解到單模態(tài)的信息，以某種方式重新合攏加工，形成相對(duì)于單模態(tài)信息更加有效的感知。多感覺信息合攏加工的過程，是大腦的一個(gè)基本功能。
雖然是大腦的基本功能，目前國際上對(duì)多感覺信息加工的研究多集中在行為學(xué)與心理學(xué)層面，對(duì)其神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的研究還少有涉足，還沒有發(fā)現(xiàn)一個(gè)相對(duì)細(xì)致的神經(jīng)機(jī)制來解釋任何一種多感覺信息加工的發(fā)生過程。兩個(gè)原因造成了這種研究現(xiàn)狀。其一是多感覺信息加工發(fā)生的普遍性，它時(shí)刻在我們大腦中進(jìn)行，在行為學(xué)、心理學(xué)層面只需細(xì)致地觀察檢測，就能發(fā)現(xiàn)有趣且重要的現(xiàn)象。例如1954年發(fā)現(xiàn)的“雞尾酒會(huì)效應(yīng)”，Sumby 和Pollack 從心理物理學(xué)角度估測視覺輸入可等價(jià)于15~20 分貝的聽覺輸入。又如McGurk 和MacDonald 在1976 年報(bào)道的“McGurk effect”中，描述了看到的發(fā)音口型與真實(shí)聲音不一致時(shí)，會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)覺，“聽”到介乎二者之間的發(fā)音。第二個(gè)原因，則是介導(dǎo)多感覺信息加工的神經(jīng)環(huán)路異常復(fù)雜，這直接造成了對(duì)多感覺信息加工的研究難以深入到神經(jīng)機(jī)制層面的困境。我們知道神經(jīng)系統(tǒng)是與宇宙星系等量齊觀的復(fù)雜系統(tǒng)，即便在小鼠這樣的小型哺乳動(dòng)物中，介導(dǎo)單個(gè)感覺模態(tài)的神經(jīng)環(huán)路已經(jīng)十分復(fù)雜，從外周往中樞，也只是在最初的幾個(gè)節(jié)點(diǎn)相對(duì)清楚。如果要涉及到多感覺模態(tài)的加工，在結(jié)構(gòu)上必然涉及到單模態(tài)感覺通路的相互匯集，其中的復(fù)雜度更是不言而喻。
盡管如此，隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，多感覺信息加工神經(jīng)機(jī)制的研究得到了越來越多科學(xué)工作者的重視，并且逐步對(duì)其有了更多的了解。根據(jù)已有的研究工作，可以宏觀上將多感覺信息加工分為兩個(gè)大類。一是多感覺信息整合，即兩個(gè)感覺通道的神經(jīng)環(huán)路匯集到同一個(gè)下游目標(biāo)節(jié)點(diǎn)上，從而將各自的神經(jīng)電信號(hào)貢獻(xiàn)到下游節(jié)點(diǎn)的神經(jīng)活動(dòng)中，形成一種新的合并的感知。另一種多感覺信息加工的模式是跨感覺模態(tài)調(diào)節(jié)，即一個(gè)模態(tài)的感覺輸入，會(huì)通過改變第二個(gè)感覺模態(tài)通路的工作狀態(tài)來調(diào)節(jié)該感覺通路的信號(hào)加工。
在多感覺信息整合的研究中，從20 世紀(jì)80 年代開始，Stein 和他的同事們在貓的上丘中做了開創(chuàng)性的工作。他們通過細(xì)胞外記錄發(fā)現(xiàn)，在貓的上丘中，有些神經(jīng)元會(huì)同時(shí)對(duì)多個(gè)模態(tài)的感覺刺激都產(chǎn)生反應(yīng)，例如視覺刺激和聽覺刺激都分別能引起同一個(gè)神經(jīng)元的放電。繼而，他們以此為研究對(duì)象，分析了當(dāng)動(dòng)物同時(shí)接收多個(gè)感覺模態(tài)刺激時(shí)，這些上丘神經(jīng)元如何產(chǎn)生與單個(gè)模態(tài)刺激不同的反應(yīng)[1]。接下來，Angelaki 實(shí)驗(yàn)室[2] 以及Logothetis 實(shí)驗(yàn)室[3]在恒河猴上開展了一系列工作，從多感覺整合的角度，分別在視覺通路和聽覺通路中顯示了這種多感覺整合現(xiàn)象的存在。而對(duì)于跨感覺模態(tài)調(diào)節(jié)的研究，探索工作則很少，在我們工作發(fā)表之前，最前沿的研究來自于Schroeder 實(shí)驗(yàn)室，他們同樣通過監(jiān)測靈長類皮層中的胞外電活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)通路的感覺輸入雖然不引起其他感覺通路神經(jīng)元的放電，但可以顯著調(diào)節(jié)這些神經(jīng)元對(duì)其特定感覺輸入的反應(yīng)[4]。上述這些最近的研究進(jìn)展雖然在行為學(xué)研究上往前推進(jìn)了一步，但由于所涉及神經(jīng)環(huán)路的復(fù)雜性，下述三個(gè)問題依舊沒有答案：(1) 在結(jié)構(gòu)上，多個(gè)模態(tài)的感覺信息如何由不同的神經(jīng)環(huán)路匯聚到一起；(2) 在機(jī)制上，當(dāng)多個(gè)感覺通路的輸入?yún)R聚時(shí)，經(jīng)過了怎樣的變化，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能的改變；(3) 在動(dòng)物行為上，這種匯聚形成的神經(jīng)信號(hào)，如何決定或改變動(dòng)物的行為。
在神經(jīng)科學(xué)乃至整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)展史上，新的模式生物的應(yīng)用往往能帶給一個(gè)領(lǐng)域克服過往瓶頸的契機(jī)，正如果蠅之于神經(jīng)遺傳學(xué)領(lǐng)域的開創(chuàng)，正如線蟲之于細(xì)胞凋亡原理的發(fā)掘。斑馬魚，因其所擁有的研究特點(diǎn)，在神經(jīng)科學(xué)功能性研究中的作用日趨重要。首先，斑馬魚擁有相對(duì)簡單的神經(jīng)環(huán)路。人類大腦中的大部分腦區(qū)( 尤其那些功能重要且保守的腦區(qū))，都能在斑馬魚的大腦中找到對(duì)應(yīng)的同源腦區(qū)。在擁有足夠復(fù)雜度的同時(shí)，斑馬魚幼魚的大腦神經(jīng)元總數(shù)只有約10 萬個(gè)，相對(duì)于人類大腦擁有近1000 億個(gè)神經(jīng)元而言，其神經(jīng)環(huán)路相對(duì)簡單了多個(gè)數(shù)量級(jí)。第二，斑馬魚幼魚腦部透明，利于在整體動(dòng)物上進(jìn)行神經(jīng)環(huán)路功能和形態(tài)研究。第三，遺傳背景清楚，基因操作工具在斑馬魚中的應(yīng)用已日漸豐富。結(jié)合這三點(diǎn)優(yōu)勢，我們就擁有了回答前面提出的三個(gè)問題的可能性：簡化的神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)以及遺傳操作帶來的可視化( 例如對(duì)特定感覺通路神經(jīng)元的熒光標(biāo)記)，會(huì)幫助我們找尋多感覺信息匯聚的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；腦部透明和簡化的環(huán)路，使得我們可以用在體電生理和成像技術(shù)，詳盡展示目標(biāo)腦區(qū)神經(jīng)元的工作機(jī)理；簡化的環(huán)路，使得感覺輸入到運(yùn)動(dòng)輸出的神經(jīng)通路環(huán)節(jié)較少，易于解析多感覺整合產(chǎn)生的神經(jīng)功能的改變?nèi)绾斡绊憚?dòng)物的行為。
基于這些考慮，我們選用了斑馬魚幼魚來破解多感覺整合的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。首先，我們建立一個(gè)穩(wěn)定表征多感覺整合發(fā)生的行為學(xué)范式。斑馬魚以及大部分的硬骨魚中，都存在一種聽覺引起的逃跑行為，稱之為“C 形逃跑”[5]。由于聲音在水中傳遞速度快、衰減慢，因此相對(duì)于其它感覺，聽覺在快速判別環(huán)境危險(xiǎn)過程中更加重要。而“C 形逃跑”便是魚類遠(yuǎn)離危險(xiǎn)源( 往往伴隨突發(fā)的聲音刺激)的最快行為反應(yīng)。斑馬魚在接收到威脅性的聲音刺激之后的短短20~30 ms 內(nèi)，其軀體一側(cè)肌肉就會(huì)發(fā)生大規(guī)模的強(qiáng)力收縮，使得其整個(gè)軀體尤其頭部，朝向刺激源相反的方向轉(zhuǎn)動(dòng)，繼而快速逃離。在此過程中，魚的身體會(huì)彎曲為一個(gè)“C”形，由此得名“C 形逃跑”。作為一種事關(guān)生死的行為，“C 形逃跑”雖然主要由聲音刺激引發(fā)，但我們有足夠的理由去猜想，它的發(fā)生會(huì)受到動(dòng)物所處環(huán)境中其他感覺信號(hào)( 例如視覺) 的影響。于是，我們通過摸索，建立了一套穩(wěn)定的發(fā)生跨感覺模態(tài)調(diào)節(jié)的行為學(xué)范式。在這個(gè)行為范式中，閃光視覺刺激本身并不引起任何“C 形逃跑”，但是能大幅度提高隨后聲音
刺激引起的“C 形逃跑”發(fā)生的概率。在此基礎(chǔ)上，利用活體電生理記錄的方法，我們證實(shí)了在執(zhí)行“C形逃跑”最關(guān)鍵的“命令”神經(jīng)元上[5]，聽覺產(chǎn)生的電反應(yīng)有效地被閃光刺激所調(diào)節(jié)；對(duì)應(yīng)的，閃光刺激本身并不能在該命令神經(jīng)元上引起明顯的電反應(yīng)[6]。
基于在動(dòng)物行為和神經(jīng)元活動(dòng)上觀察到的跨感覺模態(tài)調(diào)節(jié)現(xiàn)象，接下來我們著手從突觸和神經(jīng)環(huán)路兩個(gè)層次上探究這種調(diào)節(jié)現(xiàn)象背后的神經(jīng)機(jī)制。首先，運(yùn)用多種研究手段，包括電生理、藥理學(xué)、基因操控、熒光追蹤等方法，我們發(fā)現(xiàn)視覺輸入導(dǎo)致在命令神經(jīng)元上聽覺反應(yīng)的增大源于兩步協(xié)同的調(diào)控。在命令神經(jīng)元的上一級(jí)，即聽神經(jīng)上，與背景噪音相關(guān)的自發(fā)放電活動(dòng)被視覺刺激大幅度抑制，而聽覺刺激引起的聽神經(jīng)放電則基本不變，從而導(dǎo)致聽覺神經(jīng)信號(hào)的信噪比提高；同時(shí)，從聽神經(jīng)到命令神經(jīng)元的突觸傳遞也被視覺刺激所增強(qiáng)。因此，通過這兩步協(xié)同調(diào)節(jié)，神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了在不放大噪音的情況下，選擇性地將聽覺反應(yīng)增強(qiáng)，從而提高聽覺引發(fā)逃跑行為的靈敏度和準(zhǔn)確度( 圖1)。
那么，在神經(jīng)環(huán)路層次上，視覺輸入又是如何作用到聽覺運(yùn)動(dòng)通路上的呢？其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是什么？通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，我們得到了更加有趣的發(fā)現(xiàn)。在腦中，有多種調(diào)質(zhì)系統(tǒng)，它們的細(xì)胞體集中，但軸突投射遍布大腦的各個(gè)腦區(qū)，因此能廣泛地調(diào)節(jié)大腦的功能狀態(tài)[7]。多巴胺能系統(tǒng)便是調(diào)質(zhì)系統(tǒng)中的一個(gè)主要成員。我們發(fā)現(xiàn)，視覺引起的上述兩步調(diào)節(jié)都依賴于多巴胺I 型受體的激活。而引起這些受體激活的多巴胺，則來自下丘腦的一個(gè)多巴胺能神經(jīng)元核團(tuán)。更進(jìn)一步地，我們證實(shí)了這團(tuán)多巴胺能神經(jīng)元的確能夠被視覺輸入激活，從而起到一個(gè)視覺輸入進(jìn)入聽覺運(yùn)動(dòng)通路中繼站的作用。由于調(diào)質(zhì)系統(tǒng)廣泛地滲入到各種感覺通路，而調(diào)質(zhì)系統(tǒng)又可能接收各種感覺模態(tài)的輸入，由此我們發(fā)現(xiàn)的這種“感覺模態(tài)A→ 調(diào)制系統(tǒng)→ 感覺模態(tài)B”的模式，很有可能是一種普適的神經(jīng)構(gòu)架，來廣泛介導(dǎo)跨感覺模態(tài)的調(diào)節(jié)。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)的先“降噪”再“增效”的兩步調(diào)節(jié)，作為調(diào)質(zhì)系統(tǒng)的作用機(jī)制，可以有效地調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路對(duì)于感覺信息反應(yīng)的準(zhǔn)確度與靈敏度。這種協(xié)同機(jī)制是否廣泛存在是一個(gè)有趣的問題，可以在更廣泛的神經(jīng)環(huán)路內(nèi)予以探究。
這種基于整體動(dòng)物的研究，賦予了我們在更宏觀尺度上進(jìn)行思考的空間。我們發(fā)現(xiàn)的跨模態(tài)調(diào)節(jié)，除了能夠增加聽覺引起“C 形逃跑”本身，還有什么生態(tài)學(xué)上的意義呢？結(jié)合斑馬魚在自然環(huán)境中的生活習(xí)性，這種跨模態(tài)調(diào)節(jié)可能具有多方面的生態(tài)學(xué)意義[8]。比如，斑馬魚常常生活在水草茂密的環(huán)境中，這種自然環(huán)境除了能提供充足的食物，還能作為掩蔽所為其提供躲避敵害的蔭庇。一旦有大型的捕食者進(jìn)入，勢必?cái)_動(dòng)水草，打破原有靜謐。此時(shí)快速表征這種入侵的信號(hào)，就是視覺上光亮的突然變化。當(dāng)動(dòng)物察覺到環(huán)境光強(qiáng)的變化時(shí)，迅速提高警覺，增強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)信號(hào)感知的靈敏度，從一種休閑的覓食狀態(tài)，轉(zhuǎn)到另一種高度緊張的備戰(zhàn)狀態(tài)，這是一種很利于生存的策略。更有意思的是，斑馬魚是一種群居動(dòng)物，擁有極強(qiáng)的魚群組織。魚群中，當(dāng)任何一條魚，從光線較暗的內(nèi)部切換巡游到光線較亮的外部時(shí)，首先感知到的，就是光強(qiáng)的變化。倘若發(fā)生這種光強(qiáng)的提高，魚兒將提高警覺，魚群就會(huì)形成一個(gè)非常有趣的群體組織：內(nèi)部放松，只需要追隨；外部靈敏，充當(dāng)整個(gè)魚群的“耳目”。
從分子到突觸到環(huán)路，從環(huán)路到行為，再從行為到生態(tài)意義的思索，當(dāng)我們把這整個(gè)過程在實(shí)驗(yàn)和思路上貫通時(shí)，所感受到的美妙沁人心脾，其間一個(gè)個(gè)小故事更是如星辰，點(diǎn)綴于這條主干周圍。最后，簡單描述一下這些星辰中的第一個(gè)，以饗讀者。那是我們探索的起點(diǎn)，其實(shí)源于一次偶然的干擾：在尚未開始這個(gè)課題的一個(gè)下午，當(dāng)我在記錄聽覺反應(yīng)時(shí)，一位同事在實(shí)驗(yàn)臺(tái)邊的進(jìn)出，導(dǎo)致了聽覺反應(yīng)的陡然變化。這個(gè)變化沖擊了我那一時(shí)刻的平靜，反復(fù)模擬同事的進(jìn)出，思索，并最終確定是視覺的擾動(dòng)帶來這種聽覺反應(yīng)的變化。從那一刻，我們揚(yáng)帆，開啟這一科學(xué)問題探索的航程。
蘇子賦云：“耳得之而為聲，目遇之而成色，取之無禁，用之不竭?！痹谶@一次科研的遠(yuǎn)航中，我們將蘇子之詞句做了兩層意義的引申。第一層是“目遇”亦可以“為聲”，即視覺輸入可以調(diào)節(jié)聽覺感知；再深一層，“目遇之為聲，取之無禁，用之不竭”則似乎概括了我們發(fā)現(xiàn)的歷程?！澳坑鲋疄槁暋保瑥呐c預(yù)想不同的角度去思考，不拘于既有的研究方向，才有了“用之不竭”的思路與探索空間。故以此句與讀者共勉：科研路上，用心看，用耳聽，目遇亦可為聲，無拘無束，用之不竭。
致謝：感謝杜久林研究員對(duì)研究工作的指導(dǎo)和對(duì)本文的修改。
(發(fā)表于《生命科學(xué)》201,24:1380-1382)
（核稿：杜久林、李澄宇）
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