發(fā)布時間：2019-07-03
大腦作為人體的司令部，控制著我們的一言一行。如果能夠控制人的大腦，我們就可以改變?nèi)说乃季S，控制人的行為了?？此撇豢蓪崿F(xiàn)的想法，科學(xué)家們早已經(jīng)邁出了第一步。他們不需要咒語，不需要魔杖，只需要通過一束光，就可以讓動物的行為發(fā)生變化。這可不是什么天方夜譚的魔術(shù)，這項高大上的新興技術(shù)叫做光遺傳學(xué)（Optogenetics）！
光遺傳學(xué)就是用特定的光作為控制信號，用遺傳學(xué)的方法在大腦中安裝一個光控的開關(guān)。當(dāng)光一打開，大腦中某個腦區(qū)的開關(guān)就打開了，大腦的某項功能就開始運作。這就像我們家里的遙控器，我們可以用遙控器發(fā)出的紅外光控制電視的打開。當(dāng)然，這個開關(guān)可以安裝在大腦的不同的部位，負(fù)責(zé)不同的功能，就像不同的遙控器負(fù)責(zé)不同的電器一樣。
這種光控開關(guān)其實是一種光敏感通道蛋白（ Channelrhodopsin-2 ，簡稱 ChR2 ）。這種蛋白質(zhì)可以“看到”藍光，當(dāng)這些蛋白質(zhì)“看到”藍光時，形狀就發(fā)生變化，變成一個可以讓離子通過的通道。在神經(jīng)元的周圍有很多帶正電的離子，當(dāng)離子通道打開時，這些陽離子就會迅速通過離子通道流進細(xì)胞的身體內(nèi)。這些離子就像興奮劑一樣，能夠讓神經(jīng)元興奮起來（圖1）。
這樣，光就成了神經(jīng)元的指揮棒了，神經(jīng)元就可以像燈泡一樣被打開或者關(guān)閉。通過藍光激活光感受蛋白并使神經(jīng)元興奮，進而控制大腦，這就是光遺傳學(xué)的原理。
圖1 細(xì)胞膜上的光敏感通道蛋白
給大腦裝上光控開關(guān)，這么巧妙的技術(shù)是誰發(fā)明的呢？
當(dāng)然是我們的大自然了。其實在神經(jīng)元家族中，有種特殊的細(xì)胞可以看到光，而且可以將光信號轉(zhuǎn)換成電信號，將信息傳遞到大腦。它就是眼睛里的光感受器細(xì)胞，在這種神經(jīng)元身體中有一種能夠感光的蛋白質(zhì)，叫做視紫紅質(zhì)（ Rhodopsin ）。正是因為這個可以感光的開關(guān)，光感受器細(xì)胞就可以受光的控制（圖2）。
圖2 光感受器細(xì)胞和視紫紅質(zhì)（引自The Journal of Neuroscience,2013，33(41):16045–16059）
但是，在我們大腦中的神經(jīng)元，并沒有視紫紅質(zhì)的表達，所以它們看不見光，也不會受到光的控制。幾百年來，科學(xué)家們苦苦尋找控制腦中神經(jīng)元的方法，雖然他們已經(jīng)可以通過電流來刺激神經(jīng)元興奮，或者通過一些藥物來失活神經(jīng)元的活動，但是這些方法都有很大的局限性，比如不能實現(xiàn)對特定種類神經(jīng)元的精準(zhǔn)操控。
直到有一天，美國的Karl Deisseroth教授，將眼睛看東西的原理應(yīng)用到了大腦中的神經(jīng)元里。他將光敏感的通道蛋白表達到小鼠大腦的神經(jīng)元里，這就相當(dāng)于給大腦中的神經(jīng)元裝上了眼睛。然后通過植入大腦內(nèi)部的光纖給特定腦區(qū)的神經(jīng)元倒導(dǎo)入激光，這就實現(xiàn)了對特定腦區(qū)的光刺激。這樣，他就可以用光控制大腦中神經(jīng)元的活動了。
他到底是怎么做的呢？那就讓我?guī)銈冏哌M實驗室，近距離地觀察下這項高精尖技術(shù)吧。
一般來說，用光遺傳學(xué)方法控制小鼠包括四個步驟（圖3）。
首先，我們需要通過遺傳學(xué)的方法將光敏感通道蛋白表達在大腦的神經(jīng)元里。我們可以通過利用已經(jīng)表達有光遺傳通道蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠，當(dāng)然也可以通過病毒注射的方法將這種蛋白表達在神經(jīng)元上。
圖3 在小鼠腦內(nèi)表達光敏感通道蛋白（張赫 孫新堯 繪制）
之后我們還需要將藍光光纖插入到小鼠的特定腦區(qū)。大腦的不同腦區(qū)負(fù)責(zé)不同的功能。例如，后腦勺的枕葉負(fù)責(zé)視覺，耳朵附近的顳葉負(fù)責(zé)聽覺。所以，我們用藍光激活不同腦區(qū)的神經(jīng)元時，就會開啟大腦不同的功能。
圖4 在小鼠特定腦區(qū)插入光纖（張赫 孫新堯 繪制）
然后，我們打開藍光，神經(jīng)元上的光敏感通道被打開。當(dāng)陽離子進入神經(jīng)元，神經(jīng)元就會興奮，這種神經(jīng)元負(fù)責(zé)的功能就會開啟。光遺傳學(xué)技術(shù)的一個優(yōu)勢就是，它能夠讓光敏感通道蛋白只表達在特定種類的神經(jīng)元中，進而使得科研人員能夠操控特定種類的神經(jīng)元。
圖5 打開藍光激活特定神經(jīng)元
最后，我們觀察小鼠在給光和不給光時行為的變化，就知道小鼠如何被我們控制了。例如，我們激活負(fù)責(zé)進食的神經(jīng)元，小鼠就會不停地進食。這樣，小鼠的進食行為就
僅僅受小鼠自己的大腦控制了，我們也可以輕松的控制小鼠的行為了。
圖6 觀察光刺激時小鼠的行為
光遺傳學(xué)技術(shù)不僅在科學(xué)研究上大放異彩，在治療神經(jīng)類疾病時，也展現(xiàn)了巨大的潛力。最直接的應(yīng)用之一就是治療由于視網(wǎng)膜病變引起的視力下降。來自美國麻省理工學(xué)院的 Ed Boyden 教授在用光遺傳學(xué)技術(shù)治療眼疾方面做出了杰出貢獻。在視網(wǎng)膜退化的小鼠模型里，他們試圖將光敏感通道蛋白表達在本來不感光的雙極細(xì)胞中。這樣，當(dāng)視網(wǎng)膜中能夠感光的光感受器細(xì)胞退化后，大腦仍然可以利用雙極細(xì)胞來看到外面的世界。當(dāng)然，這個想法不會只停留在治療眼盲小鼠上，科學(xué)家們已經(jīng)想到通過光遺傳學(xué)技術(shù)治療很多種神經(jīng)類疾病了
。
圖7 光遺傳學(xué)在科研和實際中的應(yīng)用
科學(xué)技術(shù)在不斷的進步，不斷地打破人類的認(rèn)識局限。就如光遺傳學(xué)一樣，一下子讓我們感覺好像控制人的大腦已經(jīng)變得觸手可及了。其實每項技術(shù)的誕生到應(yīng)用，需要很多年很多人的努力才能最終普及開來。而且任何現(xiàn)在看似先進的技術(shù)，都有其局限性。在不久的將來，光遺傳學(xué)技術(shù)也可能會被無情的淘汰，也一定會有更加讓人意想不到的技術(shù)誕生出來。所以，在我們對這項技術(shù)歡欣鼓舞的同時，也應(yīng)該知道沒有一項技術(shù)是完美的。切不要盲目認(rèn)為，有了光遺傳技術(shù)，我們就可以真的控制人的大腦了，整個世界將變得不可控制。也不能盲目樂觀的認(rèn)為很多疾病能夠一下就治好了。神經(jīng)類疾病有著復(fù)雜的發(fā)病機理，僅僅通過一項手段或者一種藥物，是不能治愈的。我們只能期盼科學(xué)家們能夠利用好這項技術(shù)，解開更多的大腦未解之謎。
（審核：顧勇）
參考文獻：
Theresa Puthussery,Sowmya Venkataramani,Jacqueline Gayet-Primo,Robert G. Smith,and W. Rowland Taylor.(2013).NaV1.1 Channels in Axon Initial Segments of Bipolar Cells Augment Input to Magnocellular Visual Pathways in the Primate Retina.The Journal of Neuroscience,33(41):16045–16059
Bernhard Knierim, Klaus Peter Hofmann, Oliver P. Ernst and Wayne L. Hubbell.(2007). Sequence of late molecular events in the activation of rhodopsin.PNAS,104(51):20290-20295
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