發(fā)布時(shí)間：2020-11-09
高三的表妹最近記性不太好，今天背的課文明天就忘，為此非常頭疼，常常向我吐槽。一天她突發(fā)奇想地問我能不能把這種情況反轉(zhuǎn)一下，也就是說今天背的東西今天先忘記掉，等到考試那天再回想起來。
和大多數(shù)讀者一樣，筆者對(duì)這個(gè)想法莞爾而笑，但仔細(xì)一想，卻發(fā)覺這并不違反基本的科學(xué)原理。
表妹的問題在于短期記憶不錯(cuò)，能記住今天背的課文；但長(zhǎng)期記憶欠佳，過了一段時(shí)間就忘記了。而她希望的狀態(tài)則與現(xiàn)狀相反，盼望能將自己的短期記憶和長(zhǎng)期記憶互換，即雖然今天背的課文今天記不住，但是隨著時(shí)間的推移，長(zhǎng)期記憶將慢慢鞏固，到考試那天就能下筆如有神了。
關(guān)鍵問題就在于，長(zhǎng)期記憶是否需要短期記憶作為基礎(chǔ)？或者說短期記憶是否是通向長(zhǎng)期記憶的一個(gè)中間步驟？抑或長(zhǎng)期記憶和短期記憶是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的過程，可以平行運(yùn)作？
這個(gè)問題的答案其實(shí)并不是顯而易見的，不同的理論和學(xué)派至少爭(zhēng)論了有半個(gè)多世紀(jì)。
Part. 1
大鼠實(shí)驗(yàn)：揭開記憶平行宇宙的面紗
根據(jù)記憶持續(xù)的時(shí)間尺度可以粗略地將其分為僅僅持續(xù)數(shù)秒到若干小時(shí)的短期記憶（short-term memory）以及更長(zhǎng)時(shí)間尺度的長(zhǎng)期記憶。也有人將長(zhǎng)期記憶繼續(xù)細(xì)分，其中一部分持續(xù)長(zhǎng)達(dá)若干月，甚至銘記終身的被稱作持久記憶（long-lasting memory），而較短的部分則是研究較多的所謂長(zhǎng)期記憶（long-term memory）。
圖表 1 記憶鞏固的階段（圖片改編自參考文獻(xiàn)(1)）
于上世紀(jì)中葉提出的雙痕跡假說（dual-trace hypothesis）認(rèn)為長(zhǎng)期記憶起源于短期記憶(1)。后者的潛在機(jī)制是神經(jīng)元間循環(huán)往復(fù)的電活動(dòng)交流，而這些活動(dòng)固化下來就變成了長(zhǎng)期記憶。很多實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與此假說一致，如一些藥物可以影響長(zhǎng)期記憶，但不影響短期記憶。
不過后來也漸漸出現(xiàn)了一些與之相悖的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。例如有人用伸腳抑制性回避實(shí)驗(yàn)來檢測(cè)大鼠的長(zhǎng)期和短期記憶。
圖表 2 伸腳抑制性回避實(shí)驗(yàn)。訓(xùn)練時(shí)大鼠放在高臺(tái)上，下地就會(huì)受到電擊。測(cè)試時(shí)它如果記得被電擊的不愉快經(jīng)歷則會(huì)不情愿下地或者下地速度減慢。圖片來源：作者改編
具體來說，就是將大鼠放在一個(gè)高而狹小的臺(tái)子上，臺(tái)子下面是鋪了金屬網(wǎng)格的地面。由于臺(tái)子過小，大鼠站立不穩(wěn)就會(huì)慢慢伸腳下探到地面。當(dāng)它四腳落在金屬網(wǎng)格上時(shí)，會(huì)受到網(wǎng)格的電擊，這對(duì)它是一個(gè)負(fù)面的刺激。經(jīng)過不同的時(shí)間之后再次將大鼠放在小臺(tái)子上，這時(shí)可以通過記錄它四腳落地的時(shí)間來量化大鼠的短期記憶（1.5小時(shí)之后測(cè)量）和長(zhǎng)期記憶（24小時(shí)之后測(cè)量）。
因?yàn)槿绻笫笥浀秒姄舻慕?jīng)歷，會(huì)更加不愿意下降到地面，就會(huì)下降得更加緩慢。下降得越快說明其遺忘得越多，反之下降得越慢則說明其記住得越多。
研究發(fā)現(xiàn)，如果在大鼠落地接受電擊以后，馬上在其海馬體或內(nèi)嗅皮層（大腦中與記憶相關(guān)的部位）注射多種藥物（如蠅蕈醇）會(huì)產(chǎn)生奇妙的效果，即不影響其短期記憶，而卻影響其長(zhǎng)期記憶。這些結(jié)果提示長(zhǎng)期記憶和短期記憶也許不是串聯(lián)的關(guān)系，可能是相對(duì)獨(dú)立的并行關(guān)系(2)。
Part. 2
海兔實(shí)驗(yàn)：不同記憶的形成機(jī)理是怎樣的？
為了深入探究長(zhǎng)期記憶與短期記憶的機(jī)理，生物學(xué)家坎德爾選中了海兔作為研究對(duì)象，因?yàn)橄啾扔谌四X有上千億個(gè)神經(jīng)元，海兔僅有2萬，而且和學(xué)習(xí)直接相關(guān)的中樞神經(jīng)細(xì)胞不超過100個(gè)。
除此以外，海兔還擁有其它諸多優(yōu)勢(shì)。比如它的細(xì)胞很大（直徑可達(dá)1毫米），可以肉眼觀察，也可以直接注入多種化合物用于標(biāo)記等。這使得海兔成為了研究學(xué)習(xí)記憶的一個(gè)低門檻的好工具(3)。
海兔的縮鰓反應(yīng)的敏化作用可以作為一個(gè)研究學(xué)習(xí)記憶的好范式，它能模擬短期記憶（單個(gè)電擊所致的敏化作用持續(xù)時(shí)間較短）和長(zhǎng)期記憶（多個(gè)電擊所致的敏化作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)）。
圖表 3 一個(gè)簡(jiǎn)單的學(xué)習(xí)行為。A是海兔背部俯視圖，輕觸虹吸管會(huì)誘導(dǎo)其縮鰓。如果觸摸其虹吸管的同時(shí)在其尾部施加一個(gè)電擊，則縮鰓反應(yīng)會(huì)增強(qiáng)，稱作敏化作用。B如果反復(fù)訓(xùn)練多天，則這種敏化作用會(huì)變得更強(qiáng)，并能持續(xù)多日。圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)(3)
研究首次發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期記憶的形成需要蛋白質(zhì)合成，而短期記憶不需要蛋白質(zhì)合成。
在海兔的縮鰓敏化過程中，感覺神經(jīng)元和其下游運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的突觸連接發(fā)生了強(qiáng)化，使得同樣的感覺刺激相同程度地激活了感覺神經(jīng)元。但是下游的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可以通過更強(qiáng)的突觸接收到更強(qiáng)的上游的輸入，從而做出更強(qiáng)烈的行為反應(yīng)。
因此可以認(rèn)為，記憶就存儲(chǔ)在感覺神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的突觸里，只是長(zhǎng)期記憶和短期記憶實(shí)現(xiàn)的方式有差別。相同之處是他們都需要5-羥色胺這種信號(hào)分子，并由此在形成突觸的細(xì)胞里引發(fā)一系列生化反應(yīng)。
不同點(diǎn)是這些反應(yīng)有個(gè)本質(zhì)區(qū)別：短期記憶只是誘發(fā)了鈣離子大量涌入感覺神經(jīng)元時(shí)，神經(jīng)元會(huì)傾向于釋放更多的遞質(zhì)，從而使突觸后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生更大的反應(yīng)。這種過程是暫時(shí)的，很快感覺神經(jīng)元釋放遞質(zhì)會(huì)恢復(fù)正常水平，敏化作用減弱。
反之，如果這些生化反應(yīng)誘導(dǎo)感覺神經(jīng)元合成蛋白質(zhì)，最終以此為原料生成了新的突觸，那么從感覺神經(jīng)元到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的突觸強(qiáng)度就會(huì)得到長(zhǎng)期增強(qiáng)，直到突觸又消亡，這也就是所謂的長(zhǎng)期記憶了。
5-羥色胺在此過程中具有雙重作用。由于它是在突觸附近局部釋放，一方面它可以誘導(dǎo)突觸傳遞效率發(fā)生變化，產(chǎn)生短期記憶；另一方面當(dāng)細(xì)胞啟動(dòng)新蛋白質(zhì)合成過程時(shí)，5-羥色胺的信號(hào)能夠利用新合成的蛋白質(zhì)，標(biāo)記到底是哪些突觸需要增強(qiáng)，從而有針對(duì)性地增強(qiáng)這些和新記憶形成相關(guān)的突觸，或者在相關(guān)細(xì)胞之間特異性地產(chǎn)生和新記憶相關(guān)的新突觸。
因此在這個(gè)案例中，5-羥色胺才是海兔長(zhǎng)期記憶和短期記憶的交匯點(diǎn)，它指示了需要被強(qiáng)化的突觸是哪一些，而這是因記憶內(nèi)容而異的（不同的記憶需要被存放在不同的突觸里）。
故大致可以理解為5-羥色胺提供了記憶的內(nèi)容，其余很多過程都是長(zhǎng)期記憶和短期記憶各做各的，平行開展。
Part. 3
人類的記憶更復(fù)雜，可以用這種原理解釋嗎？
當(dāng)然也有人可能會(huì)覺得這個(gè)過程太過簡(jiǎn)單，和人類復(fù)雜的記憶現(xiàn)象不可同日而語。
圖表 4 陳述性記憶與非陳述性記憶。周末筆者去江邊釣魚，江上百舸爭(zhēng)流，半天下來收獲頗豐，這個(gè)記憶就屬于陳述性記憶（如左圖）。右圖所示釣魚技能則是非陳述性記憶，因?yàn)樗缓妹枋觯词拐f不出為什么，但是高手一釣一個(gè)準(zhǔn)。圖片來源：作者改編
科學(xué)上有兩種記憶，一種是陳述性記憶，一種是非陳述性記憶（比如感知和運(yùn)動(dòng)技能的訓(xùn)練，不必有意識(shí)地回憶過往的事件）。上述海兔的案例屬于簡(jiǎn)單的非陳述性記憶，而更為高級(jí)的陳述性記憶一般被認(rèn)為和海馬體中的突觸可塑性相關(guān)，包括長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)程抑制。
這些可塑性分為不需要蛋白質(zhì)合成的早期和需要蛋白質(zhì)合成的晚期等若干階段，其時(shí)間尺度分別和短期記憶和長(zhǎng)期記憶不謀而合，讓人禁不住聯(lián)想這些突觸間的變化和記憶之間的關(guān)系。一系列的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持了這樣的猜想。
雖然陳述性記憶和非陳述性記憶從行為表現(xiàn)到內(nèi)在機(jī)制都具有巨大的差異，但是它們都可以分為長(zhǎng)期和短期記憶，并且規(guī)律驚人地一致，比如：
解釋海兔學(xué)習(xí)記憶的長(zhǎng)時(shí)程易化（LTF）分為短期過程和長(zhǎng)期過程，而解釋陳述性記憶的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）也可以分為早期和晚期，它們都被分別認(rèn)為是短期和長(zhǎng)期記憶的基礎(chǔ)；
短期記憶不需要蛋白質(zhì)合成（相反，它是通過讓上游神經(jīng)元釋放更多遞質(zhì)，以增強(qiáng)連接來實(shí)現(xiàn)突觸強(qiáng)度改變的），而長(zhǎng)期記憶需要蛋白質(zhì)合成（并且形成新的突觸）。
Part. 4
生物為什么要形成不同的記憶？
不過，為什么生物需要同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)不同的過程，分別來實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期記憶和短期記憶呢？
也許只有當(dāng)刺激到達(dá)一定的強(qiáng)度才能激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，并發(fā)動(dòng)蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生長(zhǎng)期記憶。這時(shí)的刺激都是對(duì)生物的生存比較重要的。
相反，當(dāng)刺激不是那么強(qiáng)烈的時(shí)候，也許它對(duì)生物的生存不那么重要，沒必要花費(fèi)資源去長(zhǎng)期記住這些刺激，那么蛋白質(zhì)合成就未被啟動(dòng)，也就沒有形成長(zhǎng)期記憶，只形成短期記憶了。
回到文章開頭的問題，鑒于長(zhǎng)期記憶和短期記憶的機(jī)制存在相互獨(dú)立的部分，如果恰好抑制掉了短期記憶那獨(dú)有的一部分，則理論上是可能表現(xiàn)出今天背了課文記不住，考試那天往事栩栩如生的狀態(tài)，只是技術(shù)上要實(shí)現(xiàn)這種特異性的抑制恐怕還不是一朝一夕的事。
圖表 5 長(zhǎng)期記憶中前額葉皮層和海馬體進(jìn)行著相反的過程。前額葉皮層中和記憶相關(guān)的細(xì)胞從不活躍變成活躍狀態(tài)，突觸增加，而海馬體中和記憶相關(guān)的細(xì)胞則從活躍狀態(tài)變成不活躍狀態(tài)，并且突觸減少。圖片來源：改編自參考文獻(xiàn)(4)
最后筆者打算講幾句題外話：長(zhǎng)期記憶可以分為更細(xì)致的階段，也許分別對(duì)應(yīng)于類似開頭提到的長(zhǎng)期記憶和持久記憶。在這個(gè)轉(zhuǎn)化過程中，人們認(rèn)為記憶從海馬轉(zhuǎn)移到內(nèi)側(cè)前額葉皮層進(jìn)行更持久的記憶，一方面海馬體內(nèi)的突觸強(qiáng)度在下降，另一方面前額葉皮層的突觸強(qiáng)度在上升(4)?？雌饋砗孟耖L(zhǎng)期記憶里面也有多個(gè)平行宇宙在各司其職。
參考文獻(xiàn):
1. Lechner HA, Squire LR, Byrne JH. 100 Years of Consolidation— Remembering Müller and Pilzecker. Learn Mem. 1999 Mar 1;6(2):77–87.
2. Izquierdo I, Medina JH, Vianna MRM, Izquierdo LA, Barros DM. Separate mechanisms for short- and long-term memory. Behavioural Brain Research. 1999 Aug 1;103(1):1–11.
3. Kandel ER. The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialogue Between Genes and Synapses. Science. 2001 Nov 2;294(5544):1030–8.
4. Tonegawa S, Morrissey MD, Kitamura T. The role of engram cells in the systems consolidation of memory. Nat Rev Neurosci. 2018 Aug;19(8):485–98.
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