發(fā)布時(shí)間:2022-01-11
作者:中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心 楊侃 來(lái)源:科學(xué)大院
現(xiàn)在,越來(lái)越多本科生利用假期去實(shí)驗(yàn)室實(shí)習(xí),參與科研項(xiàng)目。在這個(gè)過(guò)程中,他們能獲得什么?負(fù)責(zé)指導(dǎo)他們的研究人員又是怎么想的呢?
讓我們來(lái)看看本文幾位主角的經(jīng)歷。
“你們對(duì)自閉癥的了解有多少?”這是楊侃第一次見(jiàn)到鐘卓雅和費(fèi)博一時(shí)問(wèn)他們的問(wèn)題。他們后來(lái)承認(rèn),在進(jìn)入楊侃所在的中科院腦智卓越創(chuàng)新中心仇子龍實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行暑期實(shí)習(xí)之前,他們其實(shí)并不真正了解自閉癥。

上海交大本科暑期實(shí)習(xí)生費(fèi)博一和鐘卓雅
鐘卓雅和費(fèi)博一是上海交通大學(xué)致遠(yuǎn)學(xué)院的在校大學(xué)生。和大多數(shù)人一樣,他們對(duì)于自閉癥的印象最初停留在:“不合群”;“交流有障礙”;“老是重復(fù)的做一樣的事”;“智力有障礙”等等。但那些自閉癥天才的故事傳說(shuō),反而讓他們對(duì)這一群體更加好奇——比如擁有超強(qiáng)記憶力和心算能力的“雨人”,再比如美劇《良醫(yī)》里面的天才醫(yī)生莫非。這些傳奇的影視人物讓更多的人知道自閉癥群體的存在。
近年來(lái),世界各國(guó)自閉癥確診率逐年升高,引發(fā)了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。隨著社會(huì)對(duì)自閉癥重視程度的提高,全世界各國(guó)針對(duì)自閉癥致病機(jī)理開(kāi)展了廣泛的研究。其中,中科院腦智卓越創(chuàng)新中心仇子龍團(tuán)隊(duì)算得上是國(guó)內(nèi)參與自閉癥研究的領(lǐng)軍團(tuán)隊(duì)之一。仇子龍研究員長(zhǎng)期從事自閉癥的遺傳基礎(chǔ)研究,研究成果闡述了自閉癥的遺傳與分子機(jī)制(Developmental Cell,2014;Molecular Psychiatry,2017),并最早建立了自閉癥的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型(Nature,2016)。仇子龍同時(shí)熱心于各項(xiàng)自閉癥公益事業(yè)和自閉癥相關(guān)的科普宣傳,是國(guó)內(nèi)公認(rèn)的“關(guān)懷自閉癥兒童愛(ài)心大使”。每個(gè)暑假,都有不少像鐘卓雅和費(fèi)博一一樣的本科生和高中生慕名前來(lái)學(xué)習(xí)。
在仇子龍實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)了一段時(shí)間后,鐘卓雅和費(fèi)博一對(duì)自閉癥的了解深入了不少。現(xiàn)在他們知道,自閉癥是一種在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病的神經(jīng)發(fā)育性疾病,其核心癥狀為社交障礙和重復(fù)刻板行為。患有自閉癥的兒童又被親切地稱為“星星的孩子”。雖然大部分“星星的孩子”同時(shí)伴隨智力發(fā)育遲滯的合并癥,但他們中的一部分智力發(fā)育正常,只有自閉癥的核心癥狀,這一類自閉癥兒童又被稱為“高功能自閉癥”。
楊侃從2017年進(jìn)入仇子龍實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展博后工作,并開(kāi)始負(fù)責(zé)高功能自閉癥項(xiàng)目的研究。盡管最新版的精神疾病診斷手冊(cè)DSM-V中,高功能自閉癥不再作為一個(gè)官方類別出現(xiàn),但是仇子龍一直認(rèn)為研究高功能自閉癥始終具有重要的科研意義和社會(huì)價(jià)值:
“高功能自閉癥兒童可能僅僅只是負(fù)責(zé)社交的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路出現(xiàn)了問(wèn)題,其他腦區(qū)可能都是正常的。如果我們能夠把負(fù)責(zé)社交的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路研究清楚的話,高功能自閉癥不是有很大的希望成為第一類被干預(yù)和治療的自閉癥嗎?”仇子龍的這句話讓楊侃堅(jiān)定了研究高功能自閉癥的信心。
但是問(wèn)題來(lái)了,大腦中存在這種主要負(fù)責(zé)社交的腦區(qū)嗎?什么樣的基因突變會(huì)導(dǎo)致高功能自閉癥呢?
在一項(xiàng)和上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院李斐主任的合作項(xiàng)目中,仇子龍研究團(tuán)隊(duì)完成了超過(guò)700例自閉癥核心家系的全外顯子組測(cè)序。項(xiàng)目進(jìn)行到一半時(shí),有一個(gè)自閉癥患兒引起了楊侃和仇子龍的注意。這位患兒只在一個(gè)名叫Senp1的基因上攜帶了新發(fā)突變,導(dǎo)致體內(nèi)只有正常兒童一半劑量的SENP1蛋白產(chǎn)生。并且他的自閉癥嚴(yán)重程度很高,但奇怪的是,這位患兒的發(fā)育商值屬于同齡正常兒童的水平。在這之前,這種不會(huì)導(dǎo)致智力發(fā)育遲滯的自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因的功能還沒(méi)有被仔細(xì)研究過(guò)。
Senp1基因表達(dá)Sentrin特異性肽酶1,這是一個(gè)包括人和小鼠在內(nèi)的所有哺乳動(dòng)物體內(nèi)最重要的去SUMO化酶。當(dāng)楊侃第一次和仇子龍?zhí)岬竭@個(gè)基因時(shí),仇子龍?jiān)趦擅胫兄畠?nèi)想到了下一步的合作伙伴:
“沒(méi)記錯(cuò)的話,上海交大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的程金科教授有Senp1的雜合小鼠。研究半倍劑量不足效應(yīng)嘛,雜合小鼠就挺合適的!”仇子龍興奮地說(shuō)道。
后來(lái),楊侃帶領(lǐng)著一幫暑期實(shí)習(xí)生,利用Senp1雜合小鼠開(kāi)展了各種行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。他們確認(rèn)了Senp1雜合小鼠主要表現(xiàn)出社交記憶障礙和重復(fù)刻板行為的表型,但是其他行為沒(méi)有明顯異常。換句話說(shuō),Senp1雜合小鼠和他們發(fā)現(xiàn)的那位患兒一樣,只具有自閉癥核心癥狀,不具有認(rèn)知障礙等神經(jīng)發(fā)育遲滯的合并癥——Senp1雜合小鼠難道不是一個(gè)研究高功能自閉癥的完美模型小鼠嗎!

上海交大本科暑期實(shí)習(xí)生在腦智卓越創(chuàng)新中心學(xué)習(xí)分子克隆實(shí)驗(yàn)
在深入開(kāi)展針對(duì)Senp1雜合小鼠的各項(xiàng)研究后,仇子龍研究團(tuán)隊(duì)陸陸續(xù)續(xù)觀察到各種神經(jīng)結(jié)構(gòu)的差異。比如,Senp1雜合小鼠的大腦更寬大,皮層更厚,皮層中各種神經(jīng)元指示物的表達(dá)異常。當(dāng)楊侃問(wèn)起鐘卓雅和費(fèi)博一對(duì)于哪個(gè)現(xiàn)象最感到意外時(shí),他們一致把票投給了“RSA腦區(qū)的發(fā)現(xiàn)”。楊侃承認(rèn):“如果讓我投票,‘RSA腦區(qū)的發(fā)現(xiàn)’也足以排進(jìn)前三!”。RSA腦區(qū)叫壓后皮層,屬于后扣帶皮層的一部分。以前的研究表明,這個(gè)腦區(qū)主要負(fù)責(zé)將感覺(jué)信號(hào)整合,然后傳入更高級(jí)中樞。
他們?cè)谧鯬V中間神經(jīng)元全腦表達(dá)的免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)時(shí)就意外地發(fā)現(xiàn),和正常野生型小鼠相比,Senp1雜合小鼠的整個(gè)大腦只有RSA腦區(qū)的PV中間神經(jīng)元數(shù)量增加。并且巧就巧在,SENP1蛋白在Senp1雜合小鼠的RSA腦區(qū)下降的幅度超過(guò)其他任何一個(gè)腦區(qū)。這意味著,Senp1雜合小鼠的RSA腦區(qū)里有著異常的神經(jīng)微環(huán)路連接,很有可能就是這個(gè)腦區(qū)的信息整合功能異常,導(dǎo)致Senp1雜合小鼠無(wú)法對(duì)正常的社交對(duì)象產(chǎn)生正確應(yīng)答,從而引發(fā)了自閉癥核心癥狀。

上海交大本科暑期實(shí)習(xí)生在腦智卓越創(chuàng)新中心光學(xué)平臺(tái)學(xué)習(xí)圖像分析
后來(lái),楊侃緊盯這一腦區(qū),發(fā)現(xiàn)了不少重要現(xiàn)象。比如,Senp1雜合小鼠的RSA腦區(qū)中興奮性和抑制性突觸的數(shù)量是異常的;這個(gè)腦區(qū)中錐體神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大差異。最終,仇子龍團(tuán)隊(duì)尋找到來(lái)自不同層面的證據(jù)證實(shí)了SENP1通過(guò)影響RSA腦區(qū)調(diào)控自閉癥核心癥狀的新功能。并且,仇子龍團(tuán)隊(duì)通過(guò)在Senp1雜合小鼠的RSA腦區(qū)回補(bǔ)SENP1蛋白或者下游蛋白的方式初步緩解了自閉癥核心癥狀(Cell Reports,2021)。
暑假結(jié)束前,楊侃和兩位本科實(shí)習(xí)生再次聊起了自閉癥課題。
楊侃:現(xiàn)在你們對(duì)自閉癥了解有多少?
鐘卓雅 :我們查閱資料了解到,中國(guó)的自閉癥兒童超過(guò)1000萬(wàn),0-14歲兒童的數(shù)量超過(guò)200萬(wàn),且據(jù)保守估計(jì),這個(gè)數(shù)字還在以每年接近20萬(wàn)的速度遞增。我們?cè)谙?,既然自閉癥患者有這么大一個(gè)群體,那為什么我們大多數(shù)人在生活中還是覺(jué)得身邊的自閉癥患者特別少呢?
楊侃:很好的問(wèn)題。我也可以反問(wèn),這是不是代表,除去他們自身社交障礙使他們遠(yuǎn)離人群這一因素,大眾對(duì)自閉癥患者的忽視,也使得他們更加難以融入社會(huì)?
費(fèi)博一 :是的,師兄。在北京和上海這樣的大城市,我們能看到自閉癥兒童畫展的舉行,能看到自閉癥兒童的家長(zhǎng)承認(rèn)并幫助自己患有自閉癥的孩子;而在一些發(fā)展緩慢的城市,在農(nóng)村,在山區(qū),人們?nèi)园炎蚤]癥當(dāng)成不能啟齒的心理疾病,不能正確關(guān)懷和照顧這些自閉癥兒童,使得他們與這個(gè)社會(huì)愈發(fā)格格不入。要怎樣才能真正改變這種局面呢?
楊侃:我希望我國(guó)有更多像仇老師一樣的科學(xué)家出現(xiàn),既能聯(lián)合醫(yī)院開(kāi)展自閉癥的基礎(chǔ)研究,又能通過(guò)媒體為自閉癥兒童向社會(huì)各界發(fā)聲。或許只有科學(xué)家、醫(yī)院和媒體進(jìn)一步共同努力才能改變這種局面吧。離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室后,鐘卓雅和費(fèi)博一給楊侃留下了一段話:
“我們希望,師兄你能找到更多類似Senp1的高功能自閉癥基因,能把它們的遺傳基礎(chǔ)和神經(jīng)機(jī)制研究清楚。這樣,高功能自閉癥不是就有更大的可能性被真正干預(yù)和治療了嗎?那將造福多少人呀!師兄,我們說(shuō)的對(duì)不對(duì)呀?”
看完這段話,楊侃突然覺(jué)得自己肩負(fù)了某種使命。雖然他十分清楚,要研究清楚自閉癥,哪怕僅僅只是高功能自閉癥的發(fā)病機(jī)理,可能十年甚至二十年都還不夠,而真正尋找到有效且安全的干預(yù)和治療方案呢?他自己心中目前也沒(méi)有清晰的答案。但是,楊侃心中一直抱有希望。他回復(fù)鐘卓雅和費(fèi)博一:
“我期待有更多像你們一樣的本科生通過(guò)仇老師實(shí)驗(yàn)室、通過(guò)中科院腦智卓越中心的平臺(tái)了解自閉癥,我也期待有更多和我一樣的青年學(xué)者進(jìn)入自閉癥的研究領(lǐng)域。我相信,一定會(huì)有那么一天,全社會(huì)的人會(huì)充分地了解自閉癥,而‘星星的孩子’們不再孤獨(dú)!”
作者信息:
中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心 楊侃
上海交通大學(xué)致遠(yuǎn)學(xué)院 鐘卓雅
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