發(fā)布時間：2022-09-13
很長一段時間，人們認(rèn)為外周免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)是沒有關(guān)聯(lián)與相互作用的。然而，近些年來的研究發(fā)現(xiàn)，人體外周免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生自身免疫性抗體，在發(fā)熱、炎癥等疾病狀態(tài)下，通過血腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而引起靶向大腦的自身免疫性疾病。這就好比我們的“大腦”著火了。
自身免疫性抗體如何在腦內(nèi)“煽風(fēng)點火”？
人體內(nèi)免疫系統(tǒng)分先天免疫（非特異性免疫）與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)（特異性免疫）兩類，其二者分別發(fā)揮不同的作用。適應(yīng)性免疫則有兩大關(guān)鍵組分：一類是由T細(xì)胞主導(dǎo)的細(xì)胞免疫，通過直接攻擊外來細(xì)菌、病毒、或者是受到病原體感染的細(xì)胞來起作用；另一類是由B細(xì)胞為主導(dǎo)的體液免疫，通過對外源或內(nèi)源性的抗原做出反應(yīng)，分泌抗體，通過抗原-抗體相互作用來發(fā)揮免疫效應(yīng)。這兩類細(xì)胞在我們體內(nèi)無處不在。其他的免疫細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，也在適應(yīng)性免疫及固有免疫中發(fā)揮重要作用。
然而，一旦機(jī)體對于自身抗原的免疫耐受被破壞，將導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。簡而言之，就是免疫系統(tǒng)無法正常區(qū)分?jǐn)澄遥槍M織的無差別攻擊導(dǎo)致了組織損害，而引起相應(yīng)疾病。舉幾個常見的例子，如果產(chǎn)生的自身抗體靶向骨關(guān)節(jié)、胰腺、神經(jīng)肌接頭，可分別導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力；如果靶向神經(jīng)系統(tǒng)，則導(dǎo)致自身免疫性腦炎（以下簡稱“自免腦”）等疾病。
自免腦的致病過程大致有3個關(guān)鍵步驟：首先是誘因，顱內(nèi)病變、腫瘤、細(xì)菌或病毒等誘因能刺激外周免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身免疫性抗體；其二是血腦屏障通透性被破壞，在免疫和炎癥狀況下，自身免疫性B細(xì)胞以及相應(yīng)抗體透過血腦屏障進(jìn)入到大腦里，靶向自身抗原而致病。最后一步關(guān)鍵步驟，就是這些特異性自身抗體作用于神經(jīng)細(xì)胞的膜蛋白或離子通道，引起受體內(nèi)吞或通道功能障礙，進(jìn)而改變神經(jīng)傳遞及可塑性，引起相應(yīng)的疾病癥狀。
大腦“著火”后，會發(fā)生什么？
據(jù)報道，自身免疫性腦炎的發(fā)病率約為10萬分之一，其中大部分為抗NMDAR腦炎。2018年，自身免疫性腦炎入選我國首批罕見病名錄。自免腦可以發(fā)生在任何年齡段，以兒童，青年女性為主，男女比約1：4。患者在起病前可能有類似感冒的前驅(qū)癥狀，如肌肉酸痛、耳鳴、打噴嚏、流涕等。患者常在發(fā)病1周至數(shù)周內(nèi)，逐漸出現(xiàn)記憶力下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)，可能伴隨運(yùn)動障礙、不自主運(yùn)動、自主神經(jīng)功能障礙，病情嚴(yán)重者可致昏迷。如出現(xiàn)上述癥狀，需要盡快前往醫(yī)院，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行診斷與鑒別診斷。
如何判斷大腦有沒有“著火”？
自免腦的診斷除了需要結(jié)合相關(guān)癥狀，也需結(jié)合腦脊液檢查、頭顱磁共振、腦電圖檢查的結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。如果經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生判斷患者有罹患自免腦的可能，需對患者的自身免疫性抗體進(jìn)行檢測。通常需采集患者的血清和腦脊液，送至專業(yè)檢測機(jī)構(gòu)或具備免疫檢測條件的醫(yī)院進(jìn)行檢測。目前，有許多種神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性抗體被發(fā)現(xiàn)并報道，通常采用細(xì)胞法和組織法對患者的自免抗體進(jìn)行定性，以協(xié)助醫(yī)生確定患者屬于哪一類型的自身免疫性腦炎，并對其進(jìn)行針對性的治療。
發(fā)現(xiàn)“火情”，我們應(yīng)該怎么“滅火”？
我們提倡所有自免腦患者都應(yīng)該盡可能做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”。當(dāng)癥狀改善，康復(fù)出院后，亦應(yīng)定期復(fù)查，以防復(fù)發(fā)。目前針對自免腦的治療方法，有大致以下幾點：
-早期免疫治療。在疾病早期通過使用激素沖擊、丙種球蛋白（IVIg）、血漿置換等免疫治療，達(dá)到盡快控制病情的反應(yīng)。必要時，上述藥物可聯(lián)用、重復(fù)使用。
-續(xù)貫免疫治療。早期控制病情后，為預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，通常需繼續(xù)口服一段時間激素及使用免疫抑制劑，如利妥昔單抗等，達(dá)到進(jìn)一步控制病情的目的。
-抗腫瘤治療。如患者合并良性或惡性腫瘤（如畸胎瘤、小細(xì)胞肺癌等），需由相關(guān)專科進(jìn)行處理。
-抗癲癇及精神癥狀治療。合并癲癇發(fā)作或精神癥狀的患者，可予以抗癲癇或抗精神病藥物治療。
抗NMDAR腦炎患者預(yù)后相對較好。特別是早期接受免疫治療及輕癥的患者，多數(shù)經(jīng)治療和康復(fù)后，可恢復(fù)正常生活狀態(tài)，但仍需保持規(guī)律生活，切勿持續(xù)不良生活習(xí)慣。據(jù)報道，有12%-35%的自身免疫性腦炎患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，如出現(xiàn)復(fù)發(fā)或癥狀反復(fù)，應(yīng)立即就醫(yī)。
隨著我們對自免腦的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識更充分，如何更精確地靶向治療自免腦成為我們需要關(guān)注的問題。前文提及現(xiàn)有的臨床治療中，包括血漿置換和激素治療、免疫抑制劑治療等措施，存在一定的副作用，且特異性仍有待提高；如何精確去除致病的免疫成分，是未來免疫治療的一大發(fā)展方向。研究人員或以通過制備與致病抗體競爭的中和抗體或類似分子，達(dá)到拮抗“致病抗體”的治療效果，實現(xiàn)減輕免疫反應(yīng)的作用；或使用細(xì)胞治療法，使用改造過的患者來源T細(xì)胞，靶向產(chǎn)生自身免疫抗體的特異性B細(xì)胞，實現(xiàn)更為精確的免疫抑制，預(yù)期進(jìn)一步提升免疫抑制的效果。
每一個小群體都不應(yīng)被忽視！愿通過科研人員的努力，能夠最終幫助到罕見病人，給他們帶去前行與美好生活的希望。
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作者：中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心 王澤楷 張黎潔 竺淑佳
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