發(fā)布時間：2025-01-16
堅硬的顱骨下，柔軟的，約1.4kg重的大腦，是我們心智的物質基礎。腦的活動創(chuàng)造了無數動人的故事、詩篇、音樂、還有飛揚的思想。但直到19世紀后期，科學家們對一個最基本的問題——大腦是由什么物質組成的——依然不清楚。
雖然當時顯微鏡早已發(fā)明并運用在科學觀測上已經兩三百年了，而且科學家們早已通過顯微鏡觀察提出了細胞學說，細胞作為生命單元構建了復雜的動植物組織的這一理論已被人們廣為接受。但當時的人們還不清楚，大腦是否像其它器官一樣，由獨立的細胞組成。也不知道組成大腦的細胞是什么樣子。
造成這一局面的原因是當時的技術條件有限。在顯微鏡觀察時，一般的流程是把要觀察的物質切成薄片，固定好，用蘇木精或其它染料染色，然后進行觀察。但由于腦中的細胞太多了，而且類型豐富多樣，結構又復雜，當它們在顯微鏡下被觀察時，這些細胞像灌木叢糾纏在一起，難分彼此。
要從這樣的景象分辨出細微的結構是幾乎不可能的。神經科學需要新的實驗技術，以觀察清晰完整的神經細胞。
故事的轉折點出現(xiàn)在1873年，意大利米蘭附近一間公寓的廚房里。
高爾基與網狀理論
1872年，29歲的卡米洛·高爾基（Camillo Golgi）來到米蘭附近一個小鎮(zhèn)上的醫(yī)院擔任主治醫(yī)師（對，就是那個發(fā)現(xiàn)高爾基體的高爾基）。高爾基之前在帕維亞大學學醫(yī)，博士導師是精神病學家切薩雷·龍勃羅梭（Cesare Lombroso），后來跟隨組織學家朱利奧·比佐澤羅（Giulio Bizzozero）學習過。此時的他已經是一位訓練有素的醫(yī)生和組織學家，對大腦的組成結構非常感興趣。
剛到這家醫(yī)院的高爾基非常沮喪，醫(yī)院幾乎沒有科學儀器，也不提供經費支持他研究。但他還是行動起來，沒有條件也要創(chuàng)造科研的條件。他自費買了顯微鏡，在自己公寓的廚房里建了一個簡單的實驗室。在這里，他的工作啟發(fā)了現(xiàn)代神經科學的開端。
1873年，高爾基偶然發(fā)現(xiàn)，用重鉻酸鉀中硬化過的腦組織在經過硝酸銀溶液浸漬過后，兩種物質的反應會使組織變黑。雖然在鏡頭下，只有很少數的細胞被染上色，但是細胞的形態(tài)完整而清晰。這是決定命運的一刻！人類終于觀察到神經細胞的完整結構了。
用高爾基染色法染色的錐體神經元的照片，照片由Colorado大學的Bob Jacobs拍攝。
（圖片來源：維基百科）
這種染色方法就是 “高爾基染色法”，也被稱為“黑色反應”。使用這種方法染色，一次只有隨機的、少于5%的細胞被染色。今天的科學家們仍在使用它。但直到今天，高爾基染色法的作用機制，仍沒有被完全理解。
接下來的幾年里，高爾基觀察了腦的各個部分，一個復雜的，令人驚嘆的世界展現(xiàn)在鏡頭下。
1875年，高爾基利用高爾基染色法繪制的世界上第一幅神經系統(tǒng)插圖。
（圖片來源：Public domain）
高爾基染色清楚地展示出，腦中的神經細胞有一個主要部分叫做細胞體，細胞體上有兩類完全不同的又細又長的延伸結構。
卡哈爾繪制的人類大腦皮層中的巨錐體神經元，其樹突從胞體延伸出來，一部分長達一毫米多，向上生長并分叉；另一部分則圍繞在胞體周圍。軸突從胞體向下延伸出來，可長達一米多。（圖片來源：[美] 埃里克·A·紐曼等. 大腦之美：圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾繪圖集. 長沙：湖南科學技術出版社，2020.11，第39頁）
其中一類延伸結構（后來被稱為樹突）像樹枝一樣，不斷分支，分支再分支，分支的分支還有分支；另一類細長的延伸結構（后來被稱為軸突，可以延伸達1米或更長）一般只有一個，若有分支，分支一般都呈直角延伸出去。
高爾基依據觀察提出，樹突就像樹根一樣，為細胞體提供營養(yǎng)；軸突負責在神經細胞之間傳遞信號。他認為，神經細胞通過軸突彼此連通，形成一個像蜘蛛網一樣的連續(xù)的網絡。
高爾基據此認為，大腦是細胞學說的例外。
在當時，關于神經系統(tǒng)的組成，盛行的理論就是網狀理論：所有神經細胞會融合成一個巨大的網絡，大腦的結構和功能單位不是細胞，而是這個網絡，神經細胞的任何活動都會在這個網絡中共享，腦中也不存在什么功能定位（即腦中不同區(qū)域主導不同的功能）。
但神經系統(tǒng)真的是一個連通的網絡嗎？19世紀80年代，一些學者質疑網狀理論。瑞士科學家奧古斯特·佛瑞爾（August Forel）通過實驗切斷一些神經細胞的纖維，發(fā)現(xiàn)受到影響的區(qū)域非常有限，暗示著神經細胞并非相互連通。與此同時，另一位科學家威廉·西斯（Wilhelm His）觀察神經纖維的發(fā)育過程，也認為神經細胞之間并不互相融合。
給予網狀理論關鍵一擊的是圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾（Santiago Ramón y Cajal）。
卡哈爾與神經元
圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾比高爾基年輕9歲，1852年出生于西班牙一個貧窮的小村莊，父親是當地一名醫(yī)生。
小時候的卡哈爾是個讓父親頭疼的孩子，個性很強，最喜歡觀察自然和畫畫，夢想以后做一個藝術家，后來還自學了攝影。父親卻覺得藝術無用，堅決反對兒子的藝術家夢想，希望他以后做一個醫(yī)生。父子倆對抗很多年。
直到16歲時，父親說服卡哈爾幫忙，畫一些醫(yī)學研究用的骨頭解剖圖。這次合作很成功，卡哈爾開始對人體感興趣。之后，卡哈爾進入醫(yī)學院學習，并最終選擇腦的顯微結構作為研究領域。與高爾基類似，剛工作的卡哈爾也是自己用微薄的工資買顯微鏡，在家里布置實驗室。
卡哈爾30歲出頭時在實驗室的自拍像
（圖片來源：newscientist）
1888年，卡哈爾接觸到高爾基染色法，對這種染色法的效果非常驚嘆，立即開始學習和掌握這種方法。
之后，卡哈爾進一步改善高爾基染色法，看到了更清晰豐富的細節(jié)。他用二次浸漬的方法，使染色結果更加穩(wěn)定。另外，他偏好使用幼年動物的腦。相比成年腦，幼年腦中神經細胞的結構更易于分辨。
盡管沒有沿著藝術家的路線發(fā)展，但卡哈爾的藝術才能，對他后來的科學研究很有幫助。他觀察能力驚人，可以在顯微鏡前待20個小時，只為看一個白細胞努力從毛細血管逃出去。
卡哈爾的視覺記憶力也很強，并且擅長通過繪圖來思考。對他來說，繪圖不是對顯微鏡下的視野的臨摹，而是對大腦中的復雜現(xiàn)實的重構。他繪制的每一幅圖，都是在觀察許多不同的大腦切片后，思考并整合所有信息的結果。卡哈爾一生繪制了2900多幅圖，這些繪圖美麗、清晰、細節(jié)豐富，直到今天仍然令人贊嘆。
卡哈爾繪制的人類小腦中的浦肯野神經元
（圖片來源：[美] 埃里克·A·紐曼等. 大腦之美：圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾繪圖集. 長沙：湖南科學技術出版社，2020.11，第48頁）
大腦的組成單位究竟是什么？卡哈爾仔細觀察后得到了和高爾基不同的答案。他認為，神經細胞之間有間隙，并不是彼此融合的，它們通過接觸而非直接連通的方式相互作用。卡哈爾的觀點與細胞學說一致，即每個神經細胞都是獨立的單元，神經細胞才是腦的基本組成單位。這就是神經元學說的基本內容。
此外，卡哈爾推測樹突是神經細胞的信息輸入端，而非高爾基認為的提供營養(yǎng)的結構。卡哈爾觀察了許多動物的視網膜結構，包括人類、魚類、鴿子、蜥蜴等。他觀察發(fā)現(xiàn)，在這些動物的視網膜中，樹突總是指向外部世界，而軸突則向大腦深處延伸。
卡哈爾天才地推斷，外部的光學信息由視網膜的樹突接收，而后，電信號依次傳遞到胞體、軸突，通過軸突再傳遞給其它細胞。他后來還將這種單向的信息流的觀點推廣到全腦中。卡哈爾稱這個理論為動態(tài)極化理論。
卡哈爾繪制的視網膜的結構，箭頭是卡哈爾推測的信息流的方向。（圖片來源：[美] 埃里克·A·紐曼等. 大腦之美：圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾繪圖集. 長沙：湖南科學技術出版社，2020.11，第94頁）
卡哈爾的觀點在科學界傳播開來，并得到一些研究的驗證。人們開始用神經元稱呼神經細胞。但也有一些學者如高爾基堅持網狀學說，不接受神經元是獨立的單元。兩種觀點爭論多年。
諾貝爾領獎臺上的爭鋒相對
1906 年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎共同授予給卡米洛·高爾基和圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾，“以表彰他們在神經系統(tǒng)結構方面的工作”。
但在頒獎現(xiàn)場，氛圍卻有點緊張。高爾基的獲獎感言聽起來既不高興也不情愿，他演講的第一句話就毫不留情地反對神經元學說，并以此為演講主題。卡哈爾則在第二天的演講中寸步不讓。
這真是科學史上戲劇性的一幕。在諾貝爾獎的領獎臺上，互相成就的兩位獲獎者，居然對獎項相關的科學問題，持截然不同的觀點。
高爾基和卡哈爾
（圖片來源：維基百科）
之后，有大量的研究結果支持了神經元學說。20世紀50年代，電子顯微鏡出現(xiàn)，神經元學說得到最后的證據。用分辨率可達0.1納米（1毫米的百萬分之一）的電子顯微鏡觀察，人們終于看到，兩個神經元之間有20納米的間隙（我們稱為突觸）。神經元之間沒有融合！這段持續(xù)幾十年的爭論終于塵埃落定。
以神經元學說等理論為基石，現(xiàn)代神經科學終于走上發(fā)展的快車道。但現(xiàn)代神經科學探究的關鍵問題，與當年卡哈爾等人是一致的，即——腦的奧秘是什么？心智從哪里來？
在今人眼中，億萬年演化產生的腦，可能是宇宙中最復雜神秘的物體了。腦中的神經元數量在千億級別，數量級與銀河系的恒星數量相當。神經元數量已經如此龐大，形態(tài)和類型又多種多樣，而從單個神經元的角度，每個神經元的功能實現(xiàn)都非常復雜。單個神經元的樹突可以接受成千上萬的來自其它神經元的信號，進行非線性整合。此外，神經元之間的突觸連接在百兆級別（百兆為千億的千倍），這些突觸還不是一成不變的，而是會隨著我們的日常經歷，不斷變化調整。
千億個神經元的復雜活動，組成了每個人自己的“銀河”。正是這樣復雜的系統(tǒng)，構筑了我們每時每刻的體驗，使此刻拿著手機的我們，可以閱讀和理解眼前的文字。
要研究這樣復雜的系統(tǒng)，難度和挑戰(zhàn)可想而知。幸運的是，現(xiàn)代神經科學的研究工具比卡哈爾當年擁有的豐富許多。研究者可以標記特定類型的神經元在活體進行成像，一次記錄跨多個腦區(qū)的上千神經元的電活動，用光、電和一些化學物質操縱神經活動，描繪全腦的神經連接圖譜。將這些技術與精妙的實驗設計結合，科學家們正在各個尺度上探索感知、抉擇、學習、記憶、情緒、意識等各種功能的神經機制，朝著理解腦，理解我們自身的方向前進。
結語
現(xiàn)在回顧歷史，高爾基建立了關鍵的實驗技術，卻與正確的理論失之交臂，未免有些遺憾。為什么會這樣呢？高爾基后來發(fā)現(xiàn)了細胞器高爾基體，很難說高爾基的觀察能力不足。卡哈爾分析，高爾基并不是完全基于客觀準確的觀察，而是結合了一些先入為主的想法，得出的結論。在高爾基開展工作時，網狀理論是學界的主流理論，這可能影響了他對觀察結果的解釋。
而卡哈爾早期的工作也是在主流的研究之外，不為人知。1889年，他單槍匹馬去參加柏林的學術會議，向其他人介紹自己的成果。神經元學說，也是在爭論中，通過卡哈爾等人多年的努力和奮斗后，才慢慢被人接受的。
可見，在科學研究中，不僅要有準確的觀察，也要客觀獨立地分析自己的觀察結果，敢于堅持與主流不符的觀點。正如卡哈爾后來在他的《致青年學者》一書中所說的，只有敢于質疑和反駁權威，自己的研究生涯才會得以前進。
作者?中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心?杜潔
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