發(fā)布時間:2022-07-26
2022年7月26日,《Journal of Experimental Medicine》期刊在線發(fā)表了題為“抑制星形膠質(zhì)細胞多巴胺受體D2緩解多發(fā)性硬化癥動物模型中樞神經(jīng)炎癥”的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學研究所)、神經(jīng)科學國家重點實驗室周嘉偉研究組和中國科學院大連化學物理研究所梁鑫淼研究組合作共同完成。
多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和神經(jīng)炎癥為主要病理特征的自身免疫病。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到累及的部位的不同,患者可出現(xiàn)認知、視覺或運動等系統(tǒng)功能不全的癥狀。大多數(shù)MS容易復發(fā),復發(fā)后癥狀逐漸加劇,若不及時治療,致殘率高。近些年,國際上大多數(shù)研究主要關注外周免疫系統(tǒng)失調(diào)及其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。基于這一過程開發(fā)的治療MS的藥物雖然可以在一定程度上緩解MS病情,改善癥狀,但卻無法使MS得到根治??梢姡瑢?span lang="EN-US">MS發(fā)病過程的認識亟待深化。近年來,一些研究發(fā)現(xiàn),中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身,包括星形膠質(zhì)細胞在MS發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用,但研究相對較為初步,星形膠質(zhì)細胞在這一過程中更完整的機制有待探索。
在本研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)在MS患者大腦中,白質(zhì)星形膠質(zhì)細胞的多巴胺受體D2(dopamine receptor D2, DRD2)的表達水平異常升高,這一現(xiàn)象在MS小鼠動物模型實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)中也得到驗證。有趣的是,特異性敲除星形膠質(zhì)細胞的Drd2可以顯著地推遲EAE小鼠發(fā)病時間,并緩解其發(fā)病的嚴重程度以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥水平。作為對比,敲除神經(jīng)元或T淋巴細胞中的Drd2則對EAE無此影響,表明DRD2的作用具有一定的細胞類型特異性。對星形膠質(zhì)細胞進行的RNA-seq分析發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細胞DRD2主要通過PTS-PKC delta信號通路來促進神經(jīng)炎癥,而抑制該信號通路可顯著地降低神經(jīng)炎癥水平,并減輕EAE小鼠的發(fā)病程度。
接下來,研究人員嘗試尋找可以抑制白質(zhì)星形膠質(zhì)細胞DRD2的小分子化合物。他們發(fā)現(xiàn),從中草藥延胡索中提取的化合物DHCB可以有效抑制星形膠質(zhì)細胞的DRD2的活性。體外細胞培養(yǎng)及小鼠整體動物實驗結果表明,DHCB在神經(jīng)元表達的DRD2基因缺失情況下,可以通過抑制星形膠質(zhì)細胞的DRD2所介導的炎癥反應,緩解EAE的發(fā)病進程。

圖注:白質(zhì)星形膠質(zhì)細胞的DRD2在MS/EAE中促進神經(jīng)炎癥。
該研究表明,星形膠質(zhì)細胞的DRD2在中樞神經(jīng)炎癥以及MS/EAE發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。在僅調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞的激活,而不干預小膠質(zhì)細胞的情況下,EAE模型小鼠的發(fā)病即可得到明顯緩解,這一結果突顯了星形膠質(zhì)細胞在中樞自身免疫性疾病的神經(jīng)炎癥調(diào)控過程中的獨特角色。該研究還揭示了一條新的促進星形膠質(zhì)細胞異?;罨?,產(chǎn)生促炎癥因子的信號通路(DRD2-PTS-PKCdelta axis),這為進一步認識星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)退行性疾病中的作用,探究 MS的發(fā)病機制提供了新的思路,同時也為包括MS在內(nèi)的自身免疫疾病的藥物開發(fā)提供了新的靶點。
該研究主要由博士研究生鹿伸朝、吳越、郭永順、博士后梁培州和尹舒博士在周嘉偉研究員和梁鑫淼研究員的共同指導下完成。研究組的尹延青老師,中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心王紅艷研究員及營養(yǎng)與健康所肖意傳研究員在課題合作中做出了重要貢獻。本工作得到了科技部、中國科學院、國家自然科學基金委員會和上海市的資助。
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