發(fā)布時(shí)間：2025-08-11
2025年8月11日，《Nature Neuroscience》期刊在線發(fā)表了題為 《Cross-species analysis of adult hippocampal neurogenesis reveals human-specific gene expression but convergent biological processes》 的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心周毅研究組與美國賓夕法尼亞大學(xué)宋洪軍教授和明國莉教授團(tuán)隊(duì)共同完成。該研究系統(tǒng)繪制了多種哺乳動物海馬新生未成熟神經(jīng)元的跨物種比較分子圖譜，揭示了不同哺乳動物間新生未成熟神經(jīng)元在轉(zhuǎn)錄表達(dá)模式上呈現(xiàn)廣泛差異，然而在生物學(xué)過程層面卻展現(xiàn)出高度保守性。研究還發(fā)現(xiàn)了一種在人類海馬新生未成熟神經(jīng)元中特異富集的ATP酶亞類，并闡明了其對于人類神經(jīng)元發(fā)育過程中的必要性。
成體新生未成熟齒狀回顆粒神經(jīng)元（immature dentate granule cell, imGC）由海馬腦區(qū)的成體神經(jīng)發(fā)生過程產(chǎn)生，在成年哺乳動物調(diào)控大腦可塑性以及學(xué)習(xí)記憶、情緒、認(rèn)知等腦功能的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時(shí)為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了內(nèi)源性的新生神經(jīng)細(xì)胞儲蓄庫。然而，目前研究大多局限于小鼠模型，新生未成熟神經(jīng)元在物種進(jìn)化過程中的演變規(guī)律，以及在人類中特有的生物學(xué)特征仍亟待闡明。深入解析人類新生神經(jīng)元發(fā)育和功能所特有的分子調(diào)控機(jī)制，不僅有助于我們理解人類腦發(fā)育的獨(dú)特演化規(guī)律，還對于選擇合適的研究模型以開發(fā)針對腦疾病患者成體神經(jīng)發(fā)生進(jìn)行調(diào)控的治療策略具有重要意義。
研究團(tuán)隊(duì)在先前的工作中創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)增強(qiáng)的單細(xì)胞組學(xué)（scRNA-seq）分析方法，準(zhǔn)確識別出人類全生命周期及阿爾茨海默癥患者中的imGC等細(xì)胞類型，并進(jìn)一步解析了其分子特征（Nature 2022；Cell Stem Cell 2022）。在該研究中，鑒于多項(xiàng)已發(fā)表的研究中獼猴imGC標(biāo)注存在不一致的情況，團(tuán)隊(duì)訓(xùn)練了新的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，并利用該模型對在研期間已公開的所有獼猴海馬scRNA-seq數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，用同一模型和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對不同數(shù)據(jù)集里的獼猴imGC進(jìn)行了標(biāo)注，且驗(yàn)證了所識別的細(xì)胞在全轉(zhuǎn)錄組層面展現(xiàn)出明顯的未成熟的神經(jīng)元特征（圖a）。
圖注：圖a：該研究分析思路；圖b：跨物種比較揭示新生未成熟神經(jīng)元在轉(zhuǎn)錄表達(dá)模式上呈現(xiàn)廣泛差異，然而在生物學(xué)過程層面卻展現(xiàn)出高度保守性；圖c：編碼ATP酶的基因在多種哺乳動物未成熟和成熟顆粒神經(jīng)元的表達(dá)模式。
隨后，團(tuán)隊(duì)對人、獼猴、豬、小鼠四個(gè)物種的imGC開展了系統(tǒng)的跨物種比較分析，發(fā)現(xiàn)對比imGC和成熟顆粒神經(jīng)元，僅有極少數(shù)imGC特異富集的基因在四個(gè)物種間是相同的；而大多數(shù)基因則表現(xiàn)出物種特異的表達(dá)模式。這一發(fā)現(xiàn)為解釋成年人類與其他靈長類中神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象的爭議提供了新的視角。值得注意的是，盡管不同物種間imGC富集的基因存在廣泛差異，但它們所涉及的生物學(xué)過程卻高度保守，均緊密圍繞著神經(jīng)元發(fā)育（例如：神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化、神經(jīng)突生長、神經(jīng)聯(lián)接發(fā)育調(diào)控等）這一核心生理過程（圖b）。這種潛在的新型模式——即物種間高度差異的基因調(diào)控卻驅(qū)動相同的生物學(xué)過程，對研究imGC在物種演化歷程中如何適應(yīng)表型和功能的變化產(chǎn)生了啟發(fā)，且與當(dāng)前大多數(shù)跨物種比較研究人腦發(fā)育所得出的結(jié)論存在明顯不同。以往研究（多聚焦于腦皮層的發(fā)育）傾向于將人腦發(fā)育的特殊性歸因于單個(gè)基因或調(diào)控因子的遺傳變異，而該研究揭示了基因表達(dá)調(diào)控與其生物學(xué)過程之間復(fù)雜關(guān)聯(lián)，為深入探究人腦發(fā)育機(jī)制提供了新的思路。
此外，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一系列人類imGC相較于成熟顆粒神經(jīng)元特異富集的分子特征。例如：編碼溶酶體液泡中質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)型ATP酶亞類（lysosomal vacuolar-type H+-transporting ATPase，即V型ATP酶）的ATP6基因家族的大多數(shù)成員，在人類而非獼猴、豬或小鼠的imGC中特異富集（圖c）。團(tuán)隊(duì)利用了人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化的未成熟齒狀回顆粒神經(jīng)元體外模型，證實(shí)了V型ATP酶在神經(jīng)元發(fā)育過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
綜上所述，該研究揭示了新生未成熟神經(jīng)元在不同物種間基因調(diào)控的廣泛差異與生物學(xué)過程的高度保守性，強(qiáng)調(diào)了針對不同物種開展獨(dú)立分子與功能分析對于深入理解成體神經(jīng)發(fā)生的重要性。同時(shí)該研究也凸顯了基于人源細(xì)胞的研究模型（包括團(tuán)隊(duì)所開發(fā)的人源干細(xì)胞分化模型、類腦器官、手術(shù)樣本的腦切片模型等）在闡明人類神經(jīng)元分子特征、功能及調(diào)控機(jī)制方面的獨(dú)特價(jià)值。
賓夕法尼亞大學(xué)宋洪軍教授、明國莉教授、中國科學(xué)院腦智卓越中心周毅研究員為該論文的共同通訊作者。周毅研究員、賓夕法尼亞大學(xué)蘇藝晶教授和楊潛博士、腦智卓越中心博士生李佳起為該論文的共同第一作者。該研究得到了腦智卓越中心單細(xì)胞平臺、分子細(xì)胞技術(shù)平臺、實(shí)驗(yàn)動物平臺和光學(xué)成像平臺的大力支持。該研究得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委員會和上海市科學(xué)技術(shù)委員會的經(jīng)費(fèi)資助。（文/圖：周毅研究組）
附件下載： 
