發(fā)布時間：2025-09-12
2025年9月11日，《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊在線發(fā)表了題為“溶質載體家族38成員6的功能喪失變異與原發(fā)性震顫關聯(lián)”（Loss-of-function variations in solute carrier family 38 member 6 are associated with essential tremor）的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心劉靜宇課題研究組與中南大學湘雅醫(yī)院唐北沙教授、華中科技大學同濟醫(yī)學院江漫教授和上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院劉軍教授等團隊共同完成。研究團隊利用全外顯子組測序在一個五代天津原發(fā)性震顫（Essential Tremor, ET）家系中發(fā)現(xiàn)溶質載體家族38成員6（SLC38A6）基因變異與特發(fā)性震顫關聯(lián)，后在ET隊列中利用全基因組測序進行驗證，共鑒定出15種變異。通過構建Slc38a6全身及浦肯野細胞特異性敲除小鼠模型，揭示了SLC38A6基因編碼的氨基酸轉運體SNAT6功能異常啟動小腦神經(jīng)元尤其是浦肯野細胞鐵死亡通路，從而誘發(fā)震顫的分子-細胞-行為級聯(lián)機制，為ET的精準診療提供了新的理論依據(jù)和潛在干預靶點。
ET是最常見的運動障礙性疾病之一，在人群中的患病率約為1%，并隨年齡增加而上升，65歲以上約為4.6%，95歲以上甚至超過20%。ET的主要臨床特征是雙上肢表現(xiàn)出4?12Hz的運動性震顫，導致患者無法完成精細動作，如書寫困難、飲水或進食灑漏；失去自我照護能力，對患者的正常工作生活造成明顯影響。由于ET具有明顯的臨床和遺傳異質性且缺乏明確生物標志物，其主要病因仍不明確。目前臨床診斷主要依賴臨床表現(xiàn)，因此阻礙了ET的研究進展，深入研究ET的致病基因和機制，不僅有助于理解人類小腦-運動網(wǎng)絡功能異常的本質，也為開發(fā)針對震顫及相關神經(jīng)退行性疾病的靶向干預策略提供重要線索。
在本研究中，研究團隊自2008年采集到一個五代ET大家系，對其進行遺傳學分析，首次鎖定SLC38A6基因變異與ET關聯(lián)（圖a和b）。隨后，對ET隊列（1412例）進行SLC38A6基因變異分析，鑒定出 15 種變異，其中 13 種錯義變異、2 種剪接變異（圖 c），總檢出率約為 8.35%。為進一步驗證SLC38A6基因變異功能，對最常見的三種SLC38A6變異（c.323A>T/p.Y108F, c.842T>C/p.M281T and c.952G>A/p.G318S），在HeLa細胞中開展功能研究，結果顯示這些變異并不影響其編碼氨基酸轉運體SNAT6的表達和定位，但是明顯損害精氨酸轉運功能。近年來，Louis等團隊通過神經(jīng)影像和尸檢病理發(fā)現(xiàn)ET患者小腦結構異常，涉及浦肯野細胞、籃狀細胞和爬行纖維等。團隊分別構建Slc38a6全身敲除及浦肯野細胞特異性敲除小鼠，兩種模型均表現(xiàn)出震顫表型，同時還伴隨小腦浦肯野細胞丟失、樹突退化、軸突異常以及與爬行纖維間的突觸連接異常和籃狀細胞軸突異常增生等病理改變。進一步機制研究揭示，SNAT6 功能缺失可誘導小腦轉錄因子 ATF3 表達上調，從而激活鐵死亡通路，引發(fā)浦肯野細胞線粒體功能障礙和神經(jīng)電信號異常，最終導致細胞死亡并驅動震顫發(fā)生（圖 d）。綜上所述，該研究提出了SLC38A6是新的ET相關基因，并系統(tǒng)地研究了SLC38A6功能缺失導致ET的潛在致病機制，為ET的精準診療提供了實驗依據(jù)。
圖注：（a）五代原發(fā)性震顫大家系的家譜及家族成員的基因型。方塊和圓圈分別代表男性和女性。實心和空心符號分別表示原發(fā)性震顫患者和無癥狀者，箭頭表示該家系的先證者。（b）五代原發(fā)性震顫大家系中鑒定的兩種SLC38A6變異的Sanger測序結果，箭頭標示了變異位點。（c）在原發(fā)性震顫家系和散發(fā)患者的先證者中發(fā)現(xiàn)了15種SLC38A6變異。（d）SLC38A6變異導致精氨酸轉運障礙，誘發(fā)小腦浦肯野等神經(jīng)細胞鐵死亡發(fā)生，導致小腦病理改變和神經(jīng)功能異常。
該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心劉靜宇研究員、中南大學湘雅醫(yī)院唐北沙教授、華中科技大學同濟醫(yī)學院江漫教授和上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院劉軍教授共同指導下完成。華中科技大學生命科學與技術學院博士生袁章淇、湘雅醫(yī)院孫啟英博士、瑞金醫(yī)院羅君雨博士、腦智卓越中心張璐和瑞金醫(yī)院博士生張亦弛為該論文的共同第一作者。華中科技大學張珞穎教授、郭安源教授、王濤教授、湘雅醫(yī)院郭紀鋒教授、延邊大學楊康娟教授、澳門大學程愛芳教授和腦智卓越中心蒲慕明研究員為該研究提供了支持與指導，該研究得到了Neuroscience Bulletin雜志編輯李葉菲、腦智卓越中心分子細胞技術平臺、實驗動物平臺、光學成像平臺和電鏡平臺的大力支持，得到了國家自然科學基金委員會、中國博士后科學基金會和上海市科學技術委員會的經(jīng)費資助。（文/圖：劉靜宇研究組）
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