發(fā)布時(shí)間：2025-11-13
2025年11月12日，NEURON期刊在線發(fā)表題為“Globally patterned locus coeruleus-norepinephrine neuron-pericyte coupling orchestrates brain-wide vascular dynamics”的研究論文。該工作由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）杜久林研究團(tuán)隊(duì)完成。研究揭示，作為調(diào)節(jié)大腦覺(jué)醒狀態(tài)的重要神經(jīng)樞紐，藍(lán)斑去甲腎上腺素能（locus coeruleus-norepinephrine, LC-NE）神經(jīng)元在全局腦血流調(diào)節(jié)中扮演“司令部”角色，通過(guò)驅(qū)動(dòng)具有特定時(shí)空模式的周細(xì)胞活動(dòng)，統(tǒng)籌協(xié)調(diào)全腦范圍的血流分配。
穩(wěn)定而充足的血流供應(yīng)對(duì)維持大腦正常功能與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。在局部層面，神經(jīng)元活動(dòng)可引起局部血管舒張與血流增加，此過(guò)程被稱為神經(jīng)血管耦合（neurovascular coupling, NVC）。 經(jīng)過(guò)二十多年的深入研究，科學(xué)家對(duì)NVC在局部腦血流調(diào)節(jié)中的作用與機(jī)制已有較為系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。隨著大規(guī)模神經(jīng)元活動(dòng)記錄技術(shù)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)即使是簡(jiǎn)單的感覺(jué)信息處理或行為也能引起全腦范圍廣泛的神經(jīng)元激活。然而，受限于大范圍、高時(shí)空分辨率成像技術(shù)，全腦尺度上血流調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。因此，本研究致力于探索大腦如何在全局水平上調(diào)節(jié)血流，以實(shí)現(xiàn)有限資源在不同腦區(qū)之間的合理調(diào)配。
斑馬魚幼魚全腦透明且尺寸小，適于長(zhǎng)時(shí)程、大范圍的在體成像與細(xì)胞水平的觀察，為全腦血流調(diào)節(jié)機(jī)制研究提供了理想模型。杜久林研究團(tuán)隊(duì)在前期工作中，建立了在在體斑馬魚上研究大腦血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)育及其神經(jīng)調(diào)節(jié)的實(shí)驗(yàn)體系，揭示了腦血管網(wǎng)絡(luò)的形成規(guī)律及其優(yōu)化機(jī)制（PLoS Biology 2012, 10:e1001375, doi: 10.1371/journal.pbio.1001374），發(fā)現(xiàn)了大腦血管網(wǎng)絡(luò)形成過(guò)程中內(nèi)皮細(xì)胞入腦路徑選擇的分子機(jī)制（Neuron 2020, 108:180-192, doi: 10.1016/j.neuron.2020.07.025），闡明了包裹腦血管外壁的周細(xì)胞入腦的調(diào)控機(jī)制（Cell Reports 2024,43:113652, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113652）。
本工作則在上述基礎(chǔ)之上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)多種神經(jīng)與血管細(xì)胞類型進(jìn)行全腦在體成像，觀察到覆蓋于血管外壁的周細(xì)胞展現(xiàn)出全腦范圍內(nèi)、具有血管層級(jí)特異性的時(shí)空活動(dòng)變化，且在時(shí)程上跟隨LC-NE神經(jīng)元的活動(dòng)，即LC-NE神經(jīng)元-周細(xì)胞耦合（LC-NE neuron-pericyte coupling, LPC）現(xiàn)象。結(jié)合光/化學(xué)遺傳學(xué)、雙光子損毀、藥理學(xué)干預(yù)、全腦血流模擬及行為學(xué)等多種技術(shù)手段，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，LC-NE神經(jīng)元通過(guò)其釋放的去甲腎上腺素（NE）以及經(jīng)由放射狀膠質(zhì)細(xì)胞中繼的間接途徑，協(xié)同作用于毛細(xì)血管周細(xì)胞（capillary pericytes, CPs）和毛細(xì)血管前小動(dòng)脈周細(xì)胞（arteriole-end pericytes, AEPs），共同導(dǎo)致具有時(shí)空特征的全腦范圍周細(xì)胞的激活。伴隨局部NVC的發(fā)生，LPC引起相對(duì)延遲的全局血管收縮，這一方面加速了全腦血管網(wǎng)絡(luò)重置，另一方面通過(guò)促進(jìn)腦區(qū)間血流調(diào)配增強(qiáng)局部NVC的血流變化，從而更高效地滿足代謝需求。
該研究系統(tǒng)解析了由LC-NE能神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞-周細(xì)胞-血管協(xié)同的全局腦血流調(diào)配機(jī)制，揭示了協(xié)調(diào)全腦血流動(dòng)態(tài)的生理意義，并提示大腦可通過(guò)LC-NE系統(tǒng)，協(xié)調(diào)大腦血管網(wǎng)絡(luò)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能狀態(tài)。
中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心杜久林研究員和博士畢業(yè)生孫樂(lè)為該論文的共同通訊作者，孫樂(lè)博士和腦智卓越中心彭小蘭博士為該論文的共同第一作者。腦智卓越中心訾化星、張朕坤、龔雨晨、李佳、朱宇齊、楊以清及上海交通大學(xué)曹核威在研究中作出相應(yīng)貢獻(xiàn)。上海交通大學(xué)胡丹教授、腦智卓越中心王凱研究員為該工作提供了重要指導(dǎo)。該研究得到國(guó)家基金委、上海市和中國(guó)科學(xué)院相關(guān)基金的資助。
LC-NE神經(jīng)元-周細(xì)胞耦合（LPC）的工作機(jī)制
圖A：全腦血管網(wǎng)絡(luò)（紅色）和周細(xì)胞（綠色）分布
圖B: LC-NE神經(jīng)元通過(guò)直接釋放NE與膠質(zhì)細(xì)胞中繼的間接作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)全腦周細(xì)胞的調(diào)節(jié)
聯(lián)系人: 孫樂(lè)（lsun@ion.ac.cn）
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