發(fā)布時間:2022-06-08
2022年6月7日23:00,《細(xì)胞-代謝》期刊在線發(fā)表了題為《下丘腦冷感受神經(jīng)元控制體溫穩(wěn)態(tài)調(diào)控和社交行為引起的體溫上升》的研究論文,該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心張哲研究組、梁智鋒研究組和許曉鴻研究組合作完成。該研究通過全腦系統(tǒng)性地篩選,發(fā)現(xiàn)位于腹中側(cè)下丘腦(dmVMH)Pdyn陽性神經(jīng)元對環(huán)境中的低溫表現(xiàn)出高度特異性的反應(yīng);并且,調(diào)控該核團(tuán)或其下游連接腦區(qū)即可控制體溫變化。同時該研究發(fā)現(xiàn)這群神經(jīng)元也參與了由社交行為引起的體溫變化的調(diào)控,提示了體溫調(diào)控和社交行為間可能存在的共同調(diào)控機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)了體溫穩(wěn)態(tài)神經(jīng)調(diào)控的新腦區(qū)和冷感受的特異性神經(jīng)元,為深入理解恒溫動物體溫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和能量代謝的神經(jīng)環(huán)路作出了重要貢獻(xiàn)。
哺乳動物和鳥類作為恒溫動物,可以在外界環(huán)境溫度變化的情況下,自主地將體溫維持在相對恒定的水平。穩(wěn)定且適宜的內(nèi)部溫度,可以為身體進(jìn)行有規(guī)律的高效率新陳代謝提供穩(wěn)固的保障。體溫穩(wěn)態(tài)對于恒溫動物來說是生死攸關(guān)的重要功能,僅僅2-3攝氏度的體溫變化就會嚴(yán)重影響生理狀態(tài)。神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控是維持體溫穩(wěn)態(tài)的重要一環(huán),然而目前體溫穩(wěn)態(tài)神經(jīng)調(diào)控的環(huán)路基礎(chǔ)還尚不明確。研究調(diào)控體溫穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)環(huán)路,對于我們理解哺乳動物維持體溫的神經(jīng)機(jī)制至關(guān)重要,同時也將為臨床上發(fā)熱、失溫癥等體溫穩(wěn)態(tài)失衡疾病的治療提供思路。
關(guān)于體溫穩(wěn)態(tài)平衡的早期研究表明,外界的環(huán)境溫度可以被分布在皮膚上的溫度感受器捕捉和感知,然后溫度信息通過脊髓和中腦,傳輸?shù)较虑鹉X的視前區(qū)(POA)進(jìn)行整合,并最終輸出到外周產(chǎn)熱器官進(jìn)行體溫調(diào)節(jié)。但過去的研究主要集中于視前區(qū)對于體溫的調(diào)控,例如視前區(qū)表達(dá)PACAP的神經(jīng)元參與了對于外界熱環(huán)境的感受過程并促進(jìn)體溫的下降;表達(dá)Adcyap1/Qrfp的神經(jīng)元則可以誘導(dǎo)小鼠進(jìn)入長時間的失溫狀態(tài)。而視前區(qū)Brs3神經(jīng)元可以提高體溫。然而,我們對于視前區(qū)之外調(diào)節(jié)溫度穩(wěn)態(tài),特別是感受冷環(huán)境并調(diào)控體溫上升的特異性神經(jīng)元,仍然知之甚少。
首先,為了系統(tǒng)地篩查大腦在外界溫度變化時候的活動情況并找到對冷環(huán)境刺激響應(yīng)的腦區(qū),研究者對頭部固定的小鼠進(jìn)行溫度刺激,并同步進(jìn)行功能核磁共振掃描(圖A),發(fā)現(xiàn)了VMH腦區(qū)對冷刺激的響應(yīng);通過分析單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)和原位雜交,發(fā)現(xiàn)VMH腦區(qū)有一群表達(dá)Pdyn的神經(jīng)元在冷環(huán)境下被激活,可能是特異的冷感受神經(jīng)元。研究者隨后通過記錄這群神經(jīng)元在冷熱刺激時的鈣信號變化,驗(yàn)證了VMHPdyn的神經(jīng)元是特異性感受冷刺激的神經(jīng)元亞群,并且其活動會被熱刺激所抑制(圖B)。隨后,研究者通過光遺傳技術(shù)對這群神經(jīng)元的胞體進(jìn)行調(diào)控,發(fā)現(xiàn)VMHPdyn神經(jīng)元參與了體溫穩(wěn)態(tài)的調(diào)控(圖C)。
為了研究VMHPdyn神經(jīng)元所參與的體溫調(diào)節(jié)環(huán)路,通過狂犬病病毒介導(dǎo)的逆行跨單級示蹤,研究者揭示了VMHPdyn神經(jīng)元可以接收來自全腦的廣泛投射,其投射暗示著VMHPdyn神經(jīng)元可能在多種感覺以及認(rèn)知刺激的誘導(dǎo)下發(fā)揮體溫調(diào)節(jié)作用。之前報(bào)道小鼠的體溫會在社交行為中上升,研究者記錄了這群神經(jīng)元在社交行為過程中的鈣活動和同步的小鼠體溫變化,發(fā)現(xiàn)小鼠在發(fā)生社交行為時,VMHPdyn神經(jīng)元活動增強(qiáng)且體溫上升。利用光遺傳技術(shù)抑制VMHPdyn神經(jīng)元,小鼠的社交行為會減少,伴隨的體溫上升也會消失(圖D),說明這群神經(jīng)元具有調(diào)節(jié)體溫和影響社交行為的雙重功能。

圖注(A)左上:小鼠在冷或熱刺激時進(jìn)行功能核磁共振掃描示意圖;左下:冷刺激時核磁共振的BOLD信號減去熱刺激時BOLD信號的示意圖;右側(cè):不同腦區(qū)BOLD信號的統(tǒng)計(jì)圖。(B)VMHPdyn神經(jīng)元在冷刺激(左)和熱刺激(右)時的鈣信號變化。(C)通過光遺傳學(xué)抑制(左)或激活(右)VMHPdyn神經(jīng)元時小鼠的體溫變化(D)上:抑制VMHPdyn神經(jīng)元后小鼠在社交行為過程中的體溫變化;下:抑制VMHPdyn神經(jīng)元后小鼠社交行為的變化。
此工作發(fā)現(xiàn)了位于下丘腦腹中側(cè)表達(dá)Pdyn的神經(jīng)元對于小鼠在冷環(huán)境中保持體溫維持穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,填補(bǔ)了體溫調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路中冷感受神經(jīng)元的缺失。該研究還發(fā)現(xiàn)了下丘腦調(diào)控體溫穩(wěn)態(tài)和控制社交行為的兩種功能之間存在相互作用,將生理穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與行為功能聯(lián)系起來。
該項(xiàng)工作由腦智卓越中心博士研究生馮宸章、王影與查茜在張哲研究員、梁智鋒研究員和許曉鴻研究員的指導(dǎo)下完成,曹華騰、黃沙金、曹東東、張凱威、謝天元也為本課題做出重要貢獻(xiàn)。蒲慕明院士對本工作提供了重要幫助,腦智卓越中心徐寧龍、徐春研究員也提出了寶貴建議,是多方團(tuán)結(jié)合作的重要成果。本工作得到中科院、科技部、基金委的資助。
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