在進化過程中，人類大腦皮層與身體的比重較之嚙齒類或非人靈長類動物明顯增大，為智力的提高和意識的產(chǎn)生提供神經(jīng)物質(zhì)基礎(chǔ)。而神經(jīng)干細胞發(fā)育缺陷導致的大腦皮層畸形又往往與神經(jīng)或精神類疾病密切相關(guān)，比如癲癇、智力障礙、自閉癥和精神分裂癥。人類大腦皮層的發(fā)育以及人類神經(jīng)干細胞與其他動物相比有哪些特性？腦腫瘤中的惡性增殖細胞與發(fā)育中正常神經(jīng)干細胞有哪些相似和不同？與大腦皮層畸形相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的機理是什么？圍繞以上三個問題，課題組以臨床獲取的新鮮組織樣本、轉(zhuǎn)基因小鼠和疾病模型猴為研究對象，綜合運用單細胞測序、細胞分選、原代細胞培養(yǎng)、腦片培養(yǎng)、基因編輯、病毒感染、實時共聚焦顯微成像、胚胎電轉(zhuǎn)和定點注射等實驗技術(shù)，研究人類大腦皮層發(fā)育、進化與疾病、以及腦腫瘤形成的分子細胞機制。
1. 人類大腦皮層的發(fā)育和進化
前人的研究表明在胚胎發(fā)育時，人類大腦腦室周圍的生發(fā)中心急劇增厚，新產(chǎn)生了一層嚙齒類動物不具備的區(qū)域（outer subventricular zone, OSVZ）；其中存在一種特殊的神經(jīng)干細胞（outer radial glial cells, oRGs），它作為主要的前體細胞，增殖分化產(chǎn)生大量神經(jīng)元，對于人類大腦皮層擴增至關(guān)重要。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)人類胚胎大腦皮層中的少突膠質(zhì)前體細胞(OPC)具備嚙齒類動物中缺失的額外譜系來源，并且持續(xù)分裂、快速擴散，從而將大幅度增加少突膠質(zhì)細胞的生成、形成與人類神經(jīng)元數(shù)量相匹配的髓鞘包裹軸突，確保腦內(nèi)核團間的復雜連接和神經(jīng)電信號的快速傳導（Huang et al., 2020）。我們未來將會繼續(xù)關(guān)注人類大腦皮層的發(fā)育與進化，探索人類大腦特有的或富集的干細胞類型，并進一步研究它們的分裂、分化和遷移特性。
2. 膠質(zhì)瘤中惡性增殖細胞的特性
惡性膠質(zhì)瘤由于細胞構(gòu)成復雜、與內(nèi)源性干細胞性質(zhì)相似，在臨床上幾乎難以治愈。近年來人們運用基因組學手段已成功針對膠質(zhì)瘤及其中的惡性增殖細胞進行了分類。我們希望運用實驗室成熟的細胞分選和功能學分析方法，進一步研究膠質(zhì)瘤中的惡性增殖細胞的分裂、分化和遷移特性，并比較它們與相應的內(nèi)源性神經(jīng)干細胞之間的異同，從而尋找出臨床上抗癌的治療靶點。
3. 大腦皮層畸形相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病
干細胞及其子代發(fā)育異常導致的大腦皮層畸形（如小頭畸形、無腦回畸形）與小兒癲癇、智力障礙、自閉癥等神經(jīng)或精神類疾病密切相關(guān)。一方面我們將與醫(yī)院合作獲得臨床組織樣本，開展大腦皮層畸形相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的病理學研究。另一方面基于我們腦智卓越中心完備的非人靈長類平臺，我們將建立與臨床病例相匹配的疾病猴模型，研究大腦皮層畸形相關(guān)精神類疾病的致病機理，探索基因編輯和干細胞治療方法以防治疾病和改善病人預后。
研究組組長;研究員
